|
PROMOTEUR GORTEC (Groupe
d'Oncologie Radiothérapie Tête et Cou) |
|
COORDONNATEUR Pr Jean Louis LEFEBVRE, investigateur principal Centre Oscar Lambret 3, rue Combemale 59020 LILLE tél : 03.20.29.59.54 (55.31) fax : 03.20.29.59.61 E-mail : jl-lefebvre@o-lambret.fr CO-COORDONNATEURS
Pr Gilles CALAIS Dr Frédéric
ROLLAND CHU de Tours Centre René
Gauducheau Hôpital Bretonneau
Boulevard Jacques Monod 2 Boulevard Tonnellé 44805 NANTES 37044 TOURS SAINT
HERBAIN cedex tél : 02.47.47.47.76
tél : 02.40.67.99.76 fax : 02.47.47.60.12
fax : 02.40.67.97 76 E-mail : calais@med.univ-tours.fr E-mail : f-rolland@nantes.fnclcc.fr |
CONTROLE DE QUALITE
Contrôle de qualité « chirurgie »
Pr Jean-Louis LEFEBVRE Dr
C FERRON
Centre Oscar Lambret, Lille Hôtel
Dieu, CHU, Nantes
Contrôle de qualité « radiothérapie »
Pr Gilles CALAIS Dr Etienne BARDET
CHU, Tours Centre
René Gauducheau, Nantes
Contrôle de qualité « chimiothérapie »
Dr Frédéric ROLLAND Pr
Xavier PIVOT
Centre René Gauducheau, Nantes CHU,
Besançon
Contrôle de qualité « imagerie »
Dr F DUBRULLE Dr
P MEINGAN
CHU, Lille Centre
René Gauducheau, Nantes
|
Version
n° 1, le 23 février 2005 Avis
favorable du CCPPRB de Lille : |
|
Ce document est la
propriété exclusive du promoteur. Sa teneur ne peut être publiée, ni
communiquée à des tiers, même partiellement, sans autorisation écrite du
promoteur. |
SOMMAIRE
1. ..... INTRODUCTION - RATIONNEL DE L'ESSAI
1.1.4..... Nouvelles
données cliniques
1.2 Données expérimentales et cliniques sur le
docétaxel
1.2.1..... Origine
et structure
1.2.3..... Activité
anti-tumorale
1.2.4. Pharmacocinétique chez l’homme
1.2.6..... Profil
de tolérance (37-41)
1.3 Données expérimentales et cliniques sur le
cetuximab
1.3.1..... Récepteur
du facteur de croissance épidermique
1.3.2 Données précliniques et pharmacocinétiques du
cetuximab
1.3.3..... Données
cliniques du cetuximab
1.3.4..... Profil
de tolérance du cetuximab
2. ..... METHODOLOGIE DE L'ESSAI
4. ..... DEFINITION DE LA
POPULATION
4.2. Critères de non inclusion
5. ..... DEROULEMENT DE L'ESSAI
5.1. Procédures
d’inclusion et de randomisation
5.1.1..... Procédure
d’inclusion
5.1.2..... Procédure
de randomisation
5.2.4. Evaluation de la réponse
6.1 Caractéristiques
des traitements
6.2 Modalités
d'administration des traitements
6.2.1 Chimiothérapie d’induction
6.2.3 Traitements associés à la radiothérapie
6.3 Modifications
des modalités de traitement en fonction de la tolérance
6.3.1. Chimiothérapie d’induction
6.4.1.....
Chirurgie après chimiothérapie d’induction
6.4.2 .... Chirurgie
après radiothérapie pour tumeur persistante
6.4.3 .... Chirurgie
après radiothérapie pour tumeur récidivante
6.5 Conditionnement,
étiquetage et stockage des traitements à l’essai
7. ..... EVALUATION DE
L'EFFICACITE ET DE LA TOLERANCE..
7.1.1. Chimiothérapie d’induction
8. ..... Evénements intercurrents
8.1.2..... Evénement
inattendu
8.1.3..... Critère
d'intensité
8.1.4..... Critère
d'imputabilité
8.3. Conduite
à tenir en cas d'événements graves
8.4 Précautions
particulières concernant cetuximab
11. ... METHODOLOGIE STATISTIQUE
11.1. Choix
du nombre de patients
11.2. Description
des populations étudiées
11.2.1. Population décrite à l'inclusion
11.2.2. Population d’analyse du critère principal
11.2.3. Population d’analyse des critères secondaires
11.3. Méthodologie
statistique
12. ... ASPECTS ADMINISTRATIFS ET REGLEMENTAIRES
12.1 Considérations
éthiques et légales
12.1.1 Déclaration d'Helsinki, loi Huriet
12.1.2 Comité de
Protection des Personnes se prêtant à la Recherche Biomédicale
12.1.3 Déclaration d'intention (JLL à Merck : voir la
réglementation européenne)
12.1.5. Responsabilité et compensation en cas de préjudice
12.3. Obligations
du promoteur
12.3.1. Avant la mise en place de l’essai
12.4. Obligations de
l’investigateur
12.5.
Procédures d’amendements et d’avenants.
12.6.1. Contrôle de qualité en chirurgie
12.6.2. Contrôle de qualité en radiothérapie
12.6.3. Contrôle de qualité en chimiothérapie
12.6.4. Contrôle de qualité en imagerie
12.7.
Arrêt prématuré de l’étude
ANNEXE I : Investigateurs et structures administratives de l’étude.
ANNEXE II : Lettre
d’information aux patients et formulaire de consentement éclairé.
ANNEXE III : Formulaire
de déclaration des événements indésirables.
ANNEXE IV: Avis du
CCPPRB.
ANNEXE V : Attestation
d’assurance.
ANNEXE VI : Déclaration
d’Helsinki.
ANNEXE VII : Cotation des
événements indésirables selon les critères NCI-CTCAE (Version 3.0)
ANNEXE VIII : Cotation
des événements indésirables de la radiothérapie selon les critères EORTC/RTOG.
ANNEXE IX : Performance
status selon la classification de Karnofsky et l’échelle de l’OMS.
ANNEXE X : Guide de
préparation du docétaxel (TAXOTERE®).
ANNEXE XI : Guide de
préparation du cetuximab (ERBITUX®).
ANNEXE XII : Questionnaire
de qualité de vie
LISTE DES ABRÉVIATIONS
|
AAG |
Alpha-1 glycoprotéine |
|
AFSSAPS |
Agence Française de
Sécurité Sanitaire des Produits de Santé |
|
ALAT |
Alanine amino-transférase (ou SGPT: serum glutamate pyruvate transaminase) |
|
ASAT |
Aspartate
amino-transférase (ou SGOT: serum
glutamate oxalacetate transaminase) |
|
ASC |
Aire sous la courbe |
|
BPC |
Bonnes pratiques cliniques |
|
BPF |
Bonnes pratiques de
fabrication |
|
CBNPC |
Cancer bronchique non à
petites cellules |
|
CC |
Clairance de la créatinine
|
|
CCPPRB |
Comité de Protection des
Personnes se Prêtant à la Recherche Biomédicale |
|
CF |
Cisplatine plus
5-fluorouracile |
|
CHU |
Centre hospitalier
universitaire |
|
CI |
Chimiothérapie d’induction |
|
CTCAE |
« Common Terminology Criteria for Adverse Events » |
|
CTV |
Volume cible
anatomo-clinique |
|
DFS |
« Disease free
survival » (survie sans maladie) |
|
DLT |
Dose de la toxicité
limitante |
|
DMT |
Dose maximale tolérée |
|
ECG |
Electrocardiogramme |
|
EGF |
« Epidermal growth
factor » (facteur de croissance épidermique) |
|
EI |
Evénement indésirable |
|
EORTC |
« European Organization for Research and Treatment of cancer » |
|
5-FU |
5-fluorouracile |
|
G-CSF |
« Granulocyte-colony stimulating factor » |
|
GETTEC |
Groupe d'Etude des Tumeurs de la Tête Et du Cou |
|
GORTEC |
Groupe d'Oncologie
Radiothérapie Tête et Cou |
|
Gy |
Gray |
|
HACA |
Anticorps humains anti-chimériques |
|
HDV |
… |
|
IC |
Intervalle de confiance |
|
ICRU |
… |
|
ITT |
Intention de traiter |
|
IV |
Intraveineux |
|
j |
Jour |
|
LNS |
Limite normale supérieure |
|
LSC |
Laryngectomie
supra-cricoïdienne |
|
LT |
Laryngectomie totale |
|
MFS |
« Metastases free
survival » (survie sans métastases) |
|
min |
Minute |
|
NCI |
« National Cancer
Institute » |
|
NFS |
Numération formule
sanguine |
|
OMS |
Organisation Mondiale de
la Santé |
|
OS |
« Overall survival » (Survie globale) |
|
PAL |
Phosphatases alcalines |
|
PLT |
Pharyngo-laryngectomie
totale |
|
PLTC |
Pharyngo-laryngectomie
totale et circulaire |
|
PN |
Polynucléaires |
|
PNN |
Polynucléaire neutrophile |
|
PTV |
… |
|
RC |
Réponse complète |
|
RP |
Réponse partielle |
|
RT |
Radiothérapie |
|
RTOG |
Radiation Therapy
Oncology Group |
|
TDM |
Tomodensitométrie |
|
TPF |
Association Taxotere®-cisplatine-5-fluorouracile |
|
VADS |
Voies aériennes digestives
supérieures |
SYNOPSIS
DU PROTOCOLE
|
Titre de l’Étude |
Préservation
laryngée par une chimiothérapie d’induction associant le cisplatine, le
5-fluorouracile et le docétaxel (TPF) suivie de radiothérapie associée soit
au cisplatine soit au cetuximab pour les carcinomes épidermoïdes
pharyngo-laryngés. Etude de phase II randomisée (essai TREMPLIN). |
|
Promoteur |
GORTEC
(Groupe d'Oncologie Radiothérapie Tête et Cou). |
|
Investigateur Principal |
Pr. Jean Louis LEFEBVRE Centre Oscar Lambret,
LILLE, France. |
|
Phase d’étude |
Phase
II randomisée. |
|
Centre(s) d’étude / pays |
12
centres / France. |
|
Objectifs |
Principal
: Evaluer
le taux de préservation de la fonction laryngée à 3 mois après la fin du
traitement obtenu par la trithérapie (TPF) suivie d’une radiothérapie externe
associée soit au cisplatine (bras A) soit au cetuximab (bras B). |
|
Secondaires : .
Durée de réponse, préservation laryngée à 18 mois après la fin du
traitement. .
Qualité de vie essentiellement fonctionnelle. .
Toxicité et interruptions de traitement, .
Faisabilité et morbidité de la chirurgie de rattrapage si celle-ci est
nécessaire. |
|
|
Critères d’inclusion |
· Carcinome épidermoïde du
larynx ou de l’hypopharynx, histologiquement prouvé, localement avancé T2 non
accessible à une laryngectomie partielle supra-cricoïdienne ou non, T3 sans
infiltration massive de l’endolarynx ou T4 sans lyse cartilagineuse massive,
N0 à N3 relevant d’une (pharyngo)-laryngectomie totale ou sub-totale
(technique dite de Pearson) à la condition que cette dernière soit réalisable
d’emblée. ·
Absence de métastase à distance, confirmée par TDM thoracique,
échographie abdominale (ou TDM) en cas d'anomalie de la fonction hépatique,
et scintigraphie osseuse en cas de symptômes locaux. ·
Absence de toute chimiothérapie ou radiothérapie antérieure, quelle
qu’en soit la raison. ·
Absence de toute intervention chirurgicale pour carcinome épidermoïde
des VADS. ·
Absence de toute participation à un essai thérapeutique dans les 30
jours précédant l’inclusion. ·
Absence de tout traitement anticancéreux concomitant. ·
Absence de tout traitement chronique (³ 3 mois) par corticoïde dont la posologie journalière est ³ 20 mg/jour de methylprednisolone ou équivalent. ·
Âge compris entre 18 et 75 ans. ·
Performance Status 0 ou 1 selon les critères de l’Organisation
Mondiale pour la Santé. ·
Fonction hématologique : neutrophiles ³ 2 x 106/l, plaquettes : ³ 100 x 106/l, hémoglobine : ³ 10 g/dl (ou 6,2 mmol/l) ·
Fonction hépatique : bilirubine totale normale ; ASAT (SGOT)
et ALAT (SGPT) £ 2.5 ´ la limite supérieure normale (LNS) de chaque centre ;
phosphatases alcalines £ 5 ´ LNS. Les patients avec des ASAT ou ALAT > 1.5 ´ LNS associés à des phosphatases alcalines > 2.5 ´ LNS ne seront pas éligibles pour l’essai. ·
Fonction rénale : créatinine sérique £ 120 mmol/l (1.4 mg/dl) ; si la créatinine est > 120 mmol/l, la clairance de la créatinine doit être ³ 60 ml/min. ·
Patient ayant donné son consentement écrit avant toute procédure
spécifique du protocole. |
|
Critères d’exclusion |
· T3 trans-glottique avec
infiltration massive de l’hémilarynx ou T4 avec lyse cartilagineuse massive. ·
Autre cancer antérieur ou concomitant, à l'exception d’un cancer in
situ du col de l’utérus, d’un carcinome cutané baso-cellulaire. Les
patients en rémission complète d’un cancer traité il y a plus de 5 ans
peuvent être inclus dans l’étude. · Neuropathie périphérique
symptomatique de grade ³ 2 selon les critères NCI-CTC. · Altération clinique de la
fonction auditive. · Autres pathologies
médicales sérieuses concomitantes (liste non exhaustive) : |
|
|
· Pathologie cardiaque
instable malgré traitement. · Infarctus de myocarde dans
les 6 mois précédant l’entrée dans l’essai. · Antécédents neurologiques
ou psychiatriques tels que démence, convulsions. · Infection sévère non
contrôlée. · Ulcère gastro-duodénal
actif. · Broncho-pneumopathie
obstructive ayant nécessité une hospitalisation dans l'année précédant
l’inclusion. · Présence, à la sélection,
de facteurs d’ordre psychologique, familial, social ou géographique susceptibles de modifier
l’observance du patient avec le protocole à l’étude et le suivi, constitue un
critère de non-inclusion. Ces facteurs doivent être discutés avec le patient
avant inclusion dans l’essai. · Femmes enceintes,
allaitant ou en âge de procréer sans contraception efficace. |
|
Plan de traitement |
Chimiothérapie d’induction Docétaxel 75 mg/m²
administré à J1 de chaque cure, toutes les 3 semaines, par perfusion
intraveineuse (IV) d'une heure suivie du cisplatine 75 mg/m² administré à J1
par perfusion d'une heure suivie elle-même du 5-FU, 750 mg/m²/j administré en
perfusion continue de J1 à J5. Les cycles seront répétés
toutes les 3 semaines jusqu'à un total de 3 cycles. Le traitement sera
interrompu en cas de progression, de toxicité inacceptable, ou en cas de
refus du patient. Pour les patients en progression, le traitement chirurgical
sera proposé. Prémédication : · Dexaméthasone 8 mg per os,
2 fois par jour pendant 3 jours, à débuter la veille de la perfusion de
docétaxel (selon les habitudes locales on pourra remplacer par
methylprednisolone 40 mg ou par prednisolone 50 mg). · Ciprofloxacine (ou
équivalent) 500 mg per os 2 fois par jour pendant 10 jours (de J5 à J15) et
ce à chaque cycle. · Antiémétique (antagoniste
5 HT3) avant et après l'administration de cisplatine. · L'administration de G-CSF
n'est pas autorisée à titre préventif au 1er cycle. · Le lénograstime, rHu-G-CSF
glycosylé, à la dose de 150 µg/m²/j pendant dix jours ou jusqu'à obtention
d'un taux de polynucléaire neutrophile > 1500/mm3 sur 2
numérations successives après la date présumée du nadir peut être administré
à titre préventif à partir du 2ème cycle et pour les cycles
ultérieurs dans les situations suivantes : ü patients ayant présenté un
premier épisode de neutropénie fébrile ou d'une infection, ü absence de récupération
hématologique (PNN < 1,5 x 106/l) malgré un report de cure
d'une semaine, ü patients ayant présenté
une neutropénie de grade 4 d'une durée supérieure à 7 jours. Radiothérapie et
traitement associé Tous
les patients en réponse majeure recevront une irradiation externe après
chimiothérapie. La radiothérapie sera débutée après un intervalle libre
minimum de 3 semaines et au maximum de 7 semaines après le début de la
dernière cure de chimiothérapie. |
|
Plan de traitement (suite) |
Technique de radiothérapie L'irradiation sera pratiquée en mode fractionné
conventionnel, à la dose totale de 70 Gy en 35 fractions à raison de 2 Gy par
séance et 5 séances par semaine. Traitement
associé à la radiothérapie · Cisplatine (bras A) Le
cisplatine sera administré en perfusion IV d’une heure à la dose de 100 mg/m²
aux jours 1, 22 et 43 de la radiothérapie. · Cetuximab (bras B) Le cetuximab (ErbituxÒ) sera administré en perfusion IV de deux heures à la
dose de 400 mg/m² au jour 1 puis en perfusion IV d’une heure à la dose de 250
mg/m² aux jours 8, 15, 22, 29, 36 et 43 de la radiothérapie. Chirurgie Chirurgie après
chimiothérapie d’induction Les
patients n’étant pas en réponse majeure après la chimiothérapie seront
traités par chirurgie tumorale (LT ou PLT) avec curage et radiothérapie
postopératoire. Le geste chirurgical tumoral sera celui qui aurait
été réalisé initialement. La technique de laryngectomie de Pearson
(« near-total laryngectomy ») n’est autorisée que si elle était
techniquement réalisable initialement (c’est à dire que la zone utilisée pour
réaliser le shunt phonatoire n’était pas envahie par la tumeur ni au contact
de celle-ci avant la chimiothérapie d’induction). La mise en place d’une prothèse phonatoire
trachéo-oesophagienne est laissée au libre choix de chaque institution en
fonction des habitudes locales. |
|
|
Le curage ganglionnaire est
réalisé de façon uni ou bilatérale en fonction de la localisation initiale
(bilatéral pour les tumeurs sus-glottiques et pour les autres tumeurs
atteignant ou dépassant la ligne médiane). Chirurgie après
radio-chimiothérapie en cas de tumeur persistante Les patients n’étant pas en réponse complète après la
radio-chimiothérapie seront traités par chirurgie tumorale (LT ou PLT) avec
curage. Le geste chirurgical tumoral sera celui qui aurait
été réalisé initialement. La technique de laryngectomie de Pearson
(« near-total laryngectomy ») n’est autorisée que si elle était
techniquement réalisable initialement (c’est à dire que la zone utilisée pour
réaliser le shunt phonatoire n’était pas envahie par la tumeur ni au contact
de celle-ci avant la chimiothérapie d’induction). La mise en place d’une prothèse phonatoire trachéo-oesophagienne
est laissée au libre choix de chaque institution en fonction des habitudes
locales. L’utilisation de lambeau de couverture est laissée au
libre choix de chaque opérateur. Le curage ganglionnaire
est réalisé de façon uni ou bilatérale en fonction de la localisation
initiale (bilatéral pour les tumeurs sus-glottiques et pour les autres
tumeurs atteignant ou dépassant la ligne médiane). Chirurgie après
radio-chimiothérapie en cas de tumeur récidivante Les patients présentant une récidive tumorale et/ou
ganglionnaire après la radio-chimiothérapie seront traités par chirurgie
tumorale et/ou curage, chaque fois que possible. Le geste chirurgical,
l’utilisation de lambeaux et la mise en place d’une prothèse phonatoire
trachéo-oesophagienne sont laissés au libre choix de chaque opérateur en
fonction des situations cliniques et des possibilités techniques. |
|
Traitement à l’étude |
Bras B : Cetuximab (ErbituxÒ) administré en perfusion IV de deux heures à la dose
de 400 mg/m² au jour 1 puis en perfusion IV d’une heure à la dose de 250
mg/m² aux jours 8, 15, 22, 29, 36 et 43 de la radiothérapie. |
|
Nombre prévu de patients |
156
patients |
|
Plan et design de l’étude |
Étude
multicentrique, randomisée, de phase II, réalisée en ouvert, dont l'objectif
est d’évaluer, en terme de taux de préservation du larynx, deux associations
de radiothérapie administrée après une chimiothérapie d’induction associant
le cisplatine, le 5-fluorouracile (5-FU) et le docétaxel chez des patients
présentant un carcinome épidermoïde du larynx ou de l'hypopharynx. Tous les patients ayant
donné leur consentement par écrit seront entrés dans l’étude puis suivis. Ils
recevront tous la chimiothérapie d’induction associant le cisplatine, le 5-FU
et le docétaxel. Après cette chimiothérapie d’induction, les patients seront
randomisés pour recevoir soit le cisplatine (bras A), soit le cetuximab (bras
B) uniquement en cas de réponse majeure. La réponse majeure est définie après
chimiothérapie comme une régression de plus de 50 % du volume tumoral initial
(évaluée endoscopiquement et scanographiquemement par comparaison avec ces
mêmes examens réalisés lors du bilan initial) associée à une re-mobilisation
laryngée évaluée en fibroscopie. Trois mois après la fin de
cette chimio-radiothérapie le patient sera évalué (endoscopie et scanner) et
opéré en cas de tumeur résiduelle (locale ou ganglionnaire ou
loco-ganglionnaire). |
|
Variables d’efficacité |
Critère
Principal :
Taux de préservation de la fonction laryngée. La préservation laryngée est
définie 3 mois après la fin de la radiothérapie comme l’absence de résidu
tumoral évaluée endoscopiquement et scanographiquement et une fonction
laryngée normale (c’est-à-dire sans trachéotomie ni sonde naso-gastrique ou
de gastrostomie). |
|
|
Critères
Secondaires : - Taux de préservation laryngée
(telle que définie ci-dessus) à 18 mois. - Qualité de vie : questionnaires
essentiellement fonctionnels complétés
par les patients après la chimiothérapie d’induction, 3 mois après la fin du
traitement et à la fin de l’étude (18 mois). - Tolérance. -
Chirurgie de rattrapage : pourcentage d’évolution locales et/ou
régionales ayant pu être opérées et analyse des suites opératoires. |
|
Variables de tolérance |
Toxicité selon les critères
du NCI-CTCAE version 3.0: incidence des événements secondaires, paramètres
hématologiques et biochimiques. |
|
Méthodologie statistique |
Le calcul du nombre de sujets
est basé sur un plan de Fleming en une seule étape en prenant comme critère
d’évaluation le pourcentage de préservation laryngée à 3 mois qui constitue
l’objectif principal de l’étude. Les conditions de calcul ont été fixées
comme suit : P0 = 60% (taux de préservation laryngée en
dessous duquel le traitement ne présente pas d’intérêt). P1 = 80% (taux attendu, à partir duquel le
traitement mérite des études complémentaires de type phase III). a = 5% (risque de première espèce) ; b = 10% (risque de seconde espèce). 1 - b
= 90% (puissance statistique). Le nombre de patients à inclure est de 43
patients/bras, et l’essai sera considéré comme concluant si le nombre de
réponses atteint ou dépasse 32 patients. Par ailleurs, on estime que le taux
de réponses ³ 50 % après les 3 cures
de chimiothérapie d’induction sera de l’ordre de 55 %. Il faudra donc inclure
78 patients pour obtenir 43 patients par groupe de randomisation. Le nombre
total maximum de patients à inclure dans l’étude est donc de 156 patients. |
|
Calendrier de l’étude |
Date de début d’inclusion
: Juin
2005 |
1. INTRODUCTION - RATIONNEL DE L'ESSAI
1.1. La préservation laryngée
Chez les patients porteurs de tumeurs classées T3 ou T4 du larynx et de l’hypopharynx le traitement habituellement recommandé a longtemps été la (pharyngo)-laryngectomie totale. Cette intervention permet d’obtenir le contrôle loco-régional de la maladie dans plus de 75 % des cas au prix d’une mutilation importante avec la perte de la phonation et la réalisation d’un trachéostome définitif.
Depuis près de 15 ans des travaux ont été menés pour essayer d’obtenir une efficacité thérapeutique identique avec un traitement conservateur essayant d’éviter la mutilation laryngée.
1.1.1. Première génération d’essais de préservation laryngée : la chimiothérapie et radiothérapie séquentielles (chimiothérapie d’induction)
Des
essais dits de « préservation laryngée » ont été conduits en
utilisant la chimiothérapie d’induction comme un moyen permettant de
sélectionner les patients chez lesquels un traitement conservateur pouvait être
proposé : les patients bons « répondeurs » à la chimiothérapie
pouvant être traités par irradiation et les patients non
« répondeurs » devant subir la laryngectomie totale.
Trois essais randomisés ont été réalisés sur ce sujet (Veterans, EORTC
et GETTEC) (1-3). Les essais des Veterans et du GETTEC concernaient
les cancers du larynx, l’essai de l’EORTC ceux de l’hypopharynx. Les trois
études ont utilisé une chimiothérapie (CF) associant le cisplatine
(100 mg/m² à J1) et le 5-FU (en perfusion continue de 1000 mg/m²/j de J1 à J5) à raison d’un
cycle toutes les 3 semaines pour un maximum de 3 cycles.
Dans l’essai des Veterans, les patients en réponse partielle après 2
cycles de CF recevaient un troisième cycle puis étaient irradiés et les autres
patients étaient opérés. Dans l’essai EORTC, seuls les patients en réponse
complète après le deuxième ou le troisième cycle de CF étaient irradiés et les
autres opérés. Dans les deux cas les patients en réponse complète à l’issu de
la chimiothérapie ont été traités par irradiation et les patients non
répondeurs par chirurgie radicale. Dans ces deux études les taux de survie ont
été statistiquement non différents dans les deux bras permettant aux auteurs de
conclure qu’un traitement conservateur par radiothérapie chez les patients
répondeurs à la chimiothérapie était un traitement efficace, ne compromettant
pas la survie et que 40 % des patients pouvaient ainsi conserver un larynx
fonctionnel.
L’étude du GETTEC a retrouvé des résultats défavorables chez les patients ayant reçu la chimiothérapie d’induction, mais elle n’a porté que sur 68 patients et les résultats sont donc plus difficilement interprétables. A la différence de l’étude des Veterans, seules les tumeurs T3 étaient éligibles. Dans l’étude française les deux tiers des patients étaient porteurs d’une tumeur glottique ou trans-glottique et un tiers une tumeur sus-glottique (margelle laryngée exclue) et tous une fixité laryngée. Dans l’étude nord-américaine, les deux tiers des patients étaient porteurs d’une tumeur supra-glottique (margelle laryngée incluse) et un tiers de tumeurs glottiques et à peine plus de la moitié avaient une fixité laryngée.
Une méta-analyse a été effectuée à l’Institut Gustave Roussy sur ces 3
études et a rassemblé 602 patients (4). Les taux de survie à 5 ans ont été de 45 % (bras
chirurgical) versus 39 % (bras chimiothérapie d’induction), la
différence n’est pas statistiquement significative tandis que 58 % des patients
en vie avaient un larynx fonctionnel en place (ce qui en fait ne représente que
23 % des patients inclus dans le bras chimiothérapie). La différence de
résultats entre l’essai des Veterans et celui du GETTEC semblait liée
essentiellement à la sélection des patients avec des résultats apparemment
moins favorables pour les tumeurs infiltrantes glottiques et trans-glottiques.
Ainsi dans la majorité des équipes, chez les patients porteurs d’une
tumeur du larynx ou de l’hypopharynx relevant d’une (pharyngo)-laryngectomie
totale et qui n’ont pas de contre-indication médicale à l’administration d’une
chimiothérapie, une tentative de préservation laryngée peut être proposée comme
une alternative à la laryngectomie totale. Les travaux de recherche dans ce
domaine ont donc visé à obtenir le taux de réponses majeures le plus élevé
possible en utilisant des protocoles intensifiés notamment par adjonction de
taxanes.
1.1.2 Deuxième génération d’essais de préservation laryngée : la radio-chimiothérapie concomitante
Une autre voie d’optimisation des résultats
de la radiothérapie a été de l’associer à la chimiothérapie non plus de façon
séquentielle mais de façon simultanée.
La première publication (4) de la large méta-analyse réalisée à l’Institut
Gustave Roussy (MACH-NC) regroupait plus de 10000 dossiers de patients enrôlés
dans des études randomisées comparant un traitement conventionnel à ce même
traitement associé à une chimiothérapie soit d’induction, soit adjuvante, soit
encore concomitante. Globalement la chimiothérapie apportait à 5 ans un
bénéfice significatif de survie de 4 %. En fait, il n’y avait aucun bénéfice
significatif pour la chimiothérapie d’induction ou adjuvante et seuls les
essais de radio-chimiothérapie concomitantes faisaient apparaître un bénéfice
significatif de 8 %.
Plusieurs études de
radiothérapie-chimiothérapie concomitantes chez des patients non pré-traités
ont été ensuite publiées avec des résultats supérieurs à la radiothérapie
seule. D’ailleurs la mise à jour récente (5) de la méta-analyse MACH-NC incluant plus de 16000
patients (dont ceux inclus dans des essais plus récents de radio-chimiothérapie
concomitantes chez des patients non-prétraités) confirme la supériorité de ce
type de traitements combinés quand on les compare à la radiothérapie exclusive
(+8 %, et même +11 % pour l’association du cisplatine seul à la radiothérapie).
Parmi les 4307 patients inclus dans des essais de radiothérapie et de
chimiothérapie concomitantes, 1565 patients étaient porteurs d’une tumeur
laryngée ou hypopharyngée. Ces patients inclus dans le bras
« concomitant » avaient, en comparaison avec ceux inclus dans le
bras « radiothérapie exclusive », une réduction relative du
risque à 5 ans de 16 à 22 % ce qui correspondait à un bénéfice absolu de survie
à 5 ans de 8 à 10 %.
La deuxième vague d’essais randomisés de
préservation laryngée a donc naturellement exploré la place de cette stratégie
thérapeutique. L’EORTC a conduit une étude comparant la stratégie de
chimiothérapie d’induction à celle de la radiothérapie et de chimiothérapie
délivrées de façon alternée. Cette étude a été récemment fermée aux inclusions.
Le RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) aux Etats Unis a publié (6) en 2003 les résultats préliminaires d’une étude à
trois bras comparant la chimiothérapie d’induction (le bras expérimental de
l’étude des Veterans) à la radio-chimiothérapie concomitantes (cisplatine
100 mg/m² à J1, J22 et J43) et à la radiothérapie exclusive. Cinq cent
quarante-sept patients ont été inclus dans cette étude et 518 furent analysés
pour cette publication. Plus des deux tiers étaient porteurs d’une tumeur
supra-glottique et un peu moins de la moitié avaient une fixité laryngée. Le
bras « concomitant » avait présenté une toxicité notablement plus
élevée, 77 % des patients ayant présenté au moins une toxicité aiguë de grade 3
ou 4 (47 % une toxicité hématologique et 43 % une mucite de grades 3 ou 4)
mais l’incidence des toxicités tardives de grade 3 et 4 était similaire dans
les trois groupes (entre 24 et 36 %). La survie n’était pas significativement
différente entre les trois bras mais dans le bras « concomitant » le
taux de préservation laryngée était significativement supérieur : 88 %
(intervalle de confiance (IC) à 95 % : 83 – 93), contre 75 % (IC
95 % : 68 – 81) pour le bras « induction » et 70 % (IC
95 % : 63 – 76) pour le bras « radiothérapie exclusive ».
Ce sont des résultats très prometteurs mais qu’il faut rapporter à la sélection
des patients probablement plus favorable que ne le serait celle d’une étude
européenne.
1.1.3 Troisième génération d’essais de préservation laryngée : la radio-chimiothérapie concomitante et séquentielle
D’un point
de vue « chirurgical », la chimiothérapie d’induction présente
l’avantage de permettre de changer rapidement de stratégie pour opérer le
patient en cas de réponse insuffisante puis délivrer une radiothérapie
post-opératoire adaptée. La réalisation d’une chirurgie après chimiothérapie
d’induction ne pose pas de problème notable si on réalise le geste initialement
prévu en tenant compte des limites tumorales initiales.
La
radio-chimiothérapie concomitante entraîne plus de mucites et impose d’aller au
bout du protocole pour décider ou non d’une chirurgie de rattrapage. En
revanche elle semble donner dans les analyses préliminaires des taux de
préservation plus élevés.
Il est
concevable d’explorer une attitude qui associerait les avantages de l’une et de
l’autre. Une chimiothérapie d’induction pourrait être suivie d’une
radio-chimiothérapie concomitantes chez les bons répondeurs ou d’une chirurgie
suivie de radiothérapie (éventuellement associée à une chimiothérapie) chez les
mauvais répondeurs. Cette association séquentielle d’une chimiothérapie
d’induction suivie d’une radio-chimiothérapie concomitante est apparue comme l’étape
suivante dans cette recherche clinique de préservation laryngée.
Cette
nouvelle stratégie associant une chimiothérapie d’induction suivie d’une
radio-chimiothérapie concomitante a été explorée notamment aux USA dans des
études de phase II/III et parfois rapportée sous le terme de « sequential
chemoradiotherapy » (7-12). Différentes modalités ont été évaluées parfois même en y associant
une chimiothérapie adjuvante (9,12). La chimiothérapie d‘induction a comporté de 1 à 6 cycles, avec des
associations variables de cis- ou carboplatine, de 5-fluorouracile, de
paclitaxel ou de docétaxel. Une seule équipe a utilisé une radiothérapie
hyperfractionnée (10). Cette radiothérapie a été associée soit au cisplatine, soit au
carboplatine, soit au paclitaxel, une seule fois à une association de
paclitaxel, de 5-FU et d’hydroxy-urée. Ces études ont conclu en la faisabilité
de ces programmes et ont rapporté des survies à 3 ans pouvant atteindre 60-80
%.
1.1.4 Nouvelles données cliniques
L’étude du RTOG a conclu que la
radio-chimiothérapie concomitante devenait un standard de préservation laryngée
et que, si ce traitement n’était pas réalisable, l’autre option en deuxième
choix étant la radiothérapie exclusive pour les patients ne pouvant pas tolérer
une chimiothérapie.
Cette approche aussi intéressante soit-elle
ne doit pas exclure des possibilités chirurgicales non mutilantes (laryngectomies
partielles supra-cricoïdiennes en particulier), même si leurs indications sont
plus rares pour des tumeurs relativement évoluées mais existent pour des cas
sélectionnés de T3 (invasion mineure de la loge pré-épiglottique, immobilité de
la corde vocale sans fixité de l’aryténoïde) et T4 laryngés (atteint mineure du
cartilage thyroïde sur le scanner). Cette chirurgie exclusive permet aux
patients d’éviter une trachéotomie permanente et leur procure une voix
socialement acceptable et une déglutition sans fausses routes dans la grande
majorité des cas.
Enfin il faut souligner qu’aucune étude
randomisée de préservation laryngée n’a fait apparaître un traitement
non-chirurgical qui aboutisse à une survie meilleure que celle obtenue par
chirurgie radicale laquelle n’est donc pas à abandonner dans tous les cas. En
particulier elle reste dans l’état actuel de nos connaissances le meilleur
traitement pour les tumeurs très infiltrantes trans-glottique et en cas
d’atteinte manifeste du cartilage. Certaines modalités techniques (technique du
shunt de Pearson) ou prothétiques (prothèses phonatoires
trachéo-oesophagiennes) permettent d’améliorer la réhabilitation vocale près
laryngectomie totale.
Par ailleurs des progrès récents sont
apparus dans la chimiothérapie d’induction comme cela a été rapporté lors
du congrès annuel de l’American Society of Clinical Oncology en mai 2004. Une
étude (13) randomisée réalisée par l’EORTC comparait chez 358
patients non prétraités et porteurs de tumeurs non-opérables, une
chimiothérapie d’induction comportant dans un bras 4 cycles du protocole
« CF » (cisplatine 100 mg/m² à J1 et 5-FU 1000 mg/m² de J1 à J5) et
dans l’autre bras 4 cycles du protocole « TPF » (cisplatine 75 mg/m²
à J1, taxotère® 75 mg/m² à J1 et 5-FU 750 mg/m² de J1 à J5),
suivie dans les deux bras d’une radiothérapie. Le taux de réponse après
chimiothérapie était de 54 % pour le protocole CF et de 68 % pour le protocole
TPF (p=0.007) et après l’ensemble du traitement chimio-radiothérapique de 59 %
et 72 % (p=0.008), dont 20 % et 33 % de réponses complètes (p=0.004) avec un
bénéfice de 10 % en survie globale (p=0.016) et sans progression (p=0.006) dans
le bras TPF. Globalement, la chimiothérapie TPF a été mieux tolérée que la
chimiothérapie CF et l’ensemble du traitement chimiothérapie-radiothérapie
également.
Cette nouvelle donnée, outre qu’elle
ré-ouvre la discussion sur la chimiothérapie d’induction, éclaire d’un jour
nouveau le choix de l’association médicamenteuse pour la séquence d’induction
d’un programme de radio-chimiothérapie séquentielle pour préservation laryngée.
Le protocole le plus communément utilisé est incontestablement l’association
dite CF (cisplatine et 5-fluorouracile). Même si cela est relativement
théorique, la finalité de la séquence d’induction serait d’avoir un effet
systémique (plus important que l’effet loco-régional en dehors de celui de
sélectionner les patients) alors que l’adjonction de la chimiothérapie à la
radiothérapie ambitionne plutôt d’augmenter l’effet loco-régional.
L’intensification de la radio-chimiothérapie semble difficile du fait d’une
toxicité muqueuse déjà importante avec le cisplatine seul. L’intensification de
la chimiothérapie d’induction est donc la plus logique. L’adjonction de
docétaxel semble, dans l’état actuel des connaissances, celle qui en améliore
les résultats sans en aggraver la toxicité. A noter que cette chimiothérapie
d’induction est actuellement testée versus cisplatine-5-FU dans un essai
randomisé portant sur la préservation laryngée du groupe GORTEC dont cette
étude sera le relai. Cette association est également évaluée aux USA dans un
programme de radio-chimiothérapie séquentielle (le « paradigme
trial ») avec une comparaison dans un bras de 3 cycles de TPF suivi d’une
radio-chimiothérapie avec soit le docétaxel et un « concomitant
boost » soit le cisplatine et dans l’autre bras d’une radio-chimiothérapie
avec un « concomitant boost » d’emblée associée au cisplatine.
Enfin la publication récente (14), également lors du congrès annuel de l’American
Society of Clinical Oncology en mai 2004, des résultats d’une étude randomisée
comparant une radiothérapie avec la même radiothérapie associée au cetuximab
(ErbituxÒ) a
élargi la discussion en introduisant les associations aux thérapeutiques
moléculaires ciblées. Dans cette étude, une différence significative a
été démontrée au niveau du contrôle loco-régional en faveur de cetuximab
(p=0.02) avec une amélioration de la survie globale médiane (54 mois versus
28 mois, p<0.05) (se référer à la section 1.3.5.1).
1.2
Données
expérimentales et cliniques sur le docétaxel
1.2.1 Origine et structure
Au début des années 1960, le NCI (« National Cancer
Institute ») des Etats-Unis d’Amérique lance un vaste programme de recherche
sur les nouveaux agents anticancéreux. Le paclitaxel, extrait de l’écorce de
l’if du pacifique (Taxus brevifolia) est découvert par Wani et Taylor (15) et a une importante activité cytotoxique. Le
développement de cette nouvelle molécule est néanmoins très lent en raison de
problèmes d’approvisionnement et d’extraction, et de la survenue de réactions
d’hypersensibilité lors des premiers essais cliniques. Les travaux du Pr Potier
(CNRS) en association avec la recherche et développement de Rhône-Poulenc Rorer
se sont orientés sur les constituants chimiques de l’if d’Europe à la recherche
des principes actifs issus de sources renouvelables. De très nombreuses
molécules ont été isolées et étudiées. Un composé actif possédant des
caractéristiques intéressantes a été isolé des feuilles de cet if. Il
s’agissait de la 10-déacétyl-baccatine III. A partir de cette molécule,
plusieurs essais d’hémi-synthèse ont été réalisés. Il a été ainsi possible
ainsi d’obtenir le docétaxel (16).
- Nom : docétaxel (RP 56976 A)
- Nom chimique : 3 ter-butoxycarbonylamino
2-hydroxy-3-phenyl-propionate de 4-acetoxy-2-berzoyloxy-5-b-20-epoxy-1,7b-trihydroxy-9-oxo-tax-11-éné-13a-yle
(trihydrate).
- Nom commercial : TaxotèreÒ
- Formule moléculaire : C43 H53 014 N
- Poids moléculaire : 807.9
- Stabilité : la préparation à diluer, conservée à
l’abri de la lumière entre +2°C et +25°C, est stable 18 mois (TaxotèreÒ 20 mg) et 24 mois (TaxotèreÒ 80 mg).
1.2.2 Mécanisme d’action
Le docétaxel agit sur les
microtubules présents dans l’ensemble des cellules eucaryotes. Les fonctions
cellulaires des microtubules sont multiples, incluant les mouvements des
chromosomes lors de la mitose, le maintien de la morphologie cellulaire, la
sécrétion d’hormones, le transport de granules, l’accrochage de récepteurs à la
membrane et la mobilité cellulaire.
Les microtubules sont constitués par la polymérisation de tubuline,
protéine de
100 kDa composée de 2 sous-unités (a et b). Il existe un équilibre dynamique entre
les microtubules et la tubuline libre, et donc entre la polymérisation et la
dépolymérisation. Celle-ci est contrôlée par différents facteurs comme les
protéines associées aux microtubules (microtubule-associated proteins ou MAPs)
et peut être modifiée par certains médicaments.
L’activité globale du docétaxel est de favoriser la polymérisation de la
tubuline en microtubules et d’inhiber la dépolymérisation de ces microtubules,
ce qui aboutit à la formation de microtubules en paquet, stables mais non
fonctionnels, et entraîne l’interruption de la mitose et de la réplication
cellulaire (17).
Le docétaxel est essentiellement actif au cours de la phase S du cycle
cellulaire. L’affinité du docétaxel pour le site de fixation aux microtubules
est deux fois supérieure à celle du paclitaxel. Il n’existe pas d’interaction
entre ce site de fixation et d’autres molécules comme la colchicine, la
vinblastine ou les podophyllotoxines.
1.2.3 Activité anti-tumorale
1.2.3.1. Activité in vitro
Le docétaxel a montré une activité inhibitrice et cytoxique sur de
nombreuses lignées cellulaires murines et humaines couramment utilisées en
recherche pharmacologique cancérologique, notamment sur des lignées
épidermoïdes. Les effets
cytotoxiques sont plus marqués sur les cellules en phase de réplication. Ces
effets sont à la fois dépendants du temps et de la concentration.
L’activité cytotoxique in vitro du docétaxel est 1,3 fois
supérieure à celle du paclitaxel. Ceci pourrait être expliqué par des taux
intracellulaires 3 fois supérieurs et un efflux cellulaire 3 fois plus lent
ainsi que par une affinité pour les récepteurs deux fois supérieure avec le
docétaxel qu’avec le paclitaxel (16).
1.2.3.2. Activité in vivo
Le docétaxel s’est montré actif sur un large spectre de tumeurs murines
transplantées chez la souris. Les études réalisées avec le docétaxel ont montré
une relation dose-réponse. Il est important de noter que la cytotoxicité est
indépendante du schéma d’administration. La dose maximale tolérée et
l’efficacité ne sont pas influencées par le schéma d’administration testé. Le
docétaxel a été actif tant par voie intraveineuse que par voie péritonéale,
mais pas per os.
Le docétaxel est également actif sur des tumeurs humaines greffées chez
la souris nude. Des rémissions complètes ont été observées avec des
tumeurs du sein évoluées (MX1), un mélanome et différentes lignées de tumeurs
présentant une sensibilité variable au cisplatine. Le docétaxel a été plus
actif que le cisplatine contre deux xénogreffes de cancer de la tête et du cou
(HNX-14C- et HNC 22B) (18 ,19).
1.2.3.3. Associations in vitro et in vivo
Le docétaxel a montré un effet radiosensibilisant sur une lignée de
cellules leucémiques (HL-60). Cet effet est lié au blocage des cellules en
phase G2 et M qui sont plus sensibles aux radiations.
Des associations ont été évaluées sur des tumeurs transplantées chez la
souris (tumeurs mammaires MA13/C et MA 16/C, pancréas P03, colon C38 et C51,
mélanome B16) (19). L’activité des associations s’est révélée
supérieure à celle de chaque produit administré seul (effet synergique) pour :
docétaxel-vinorelbine, docétaxel-étoposide, docétaxel-5-FU,
docétaxel-méthotrexate et docétaxel-cyclophosphamide. Un taux d’efficacité
similaire à celui du produit administré seul a été observé dans l’association
docétaxel-vinblastine (contre la lignée P388-leucémie) et
docétaxel-doxorubicine (MA 12/C). L’activité de l’association
docétaxel-vinblastine et l’association docétaxel-doxorubicine contre MA 13/C
s’est avérée bonne, mais plus faible que celle du docétaxel seul.
1.2.3.4. Résistance
Deux mécanismes de résistance acquise au docétaxel ont été décrits in
vitro. L’un est caractérisé par la présence de tubuline modifiée et l’autre
par la surproduction de la glycoprotéine-P liée au gène de résistance mdr (16). Une étude in vivo a démontré que la
résistance au docétaxel est lente à se développer. Sur des lignées cellulaires
du mélanome B16, qui développent une résistance acquise au docétaxel par le
gène mdr, celle-ci apparaît seulement après 17 mois d’exposition répétée au
docétaxel. La résistance croisée avec le paclitaxel a été évaluée sur une
lignée de macrophages de souris résistante au paclitaxel (J774.2/paclitaxel)
surexprimant le gène mdr. Sur cette lignée, le docétaxel s’avère 5 fois plus
actif que le paclitaxel.
1.2.4. Pharmacocinétique chez l’homme
Après administration de 100 mg/m² en perfusion de 1 heure, la
pharmacocinétique du docétaxel chez l’homme est linéaire et suit un modèle à
trois exponentielles (20). Ceci implique que la clairance soit indépendante de
la dose, et que l’aire sous la courbe plasmatique (ASC) soit proportionnelle à
la dose.
Les protéines plasmatiques impliquées dans la liaison au docétaxel sont
: principalement l’a-1 glycoprotéine (AAG) ou orosomucoïde, mais aussi l’albumine et les
liproprotéines. La variabilité inter-individuelle de la clairance est modérée
(de l’ordre de 50 %) dans l’étude de pharmacocinétique de population.
1.2.4.1. Principaux paramètres pharmacocinétiques
Après 100 mg/m² en perfusion de 1 h :
Cmax : 3,7 mg/ml, ASC : 4,6 mg.ml-1.h, tl/2a : 4 min,
tl/2b : 36 min, tl/2g : 11 h, Clairance : 21 l/h/m² et Vdss
: 67 l/m². Liaison aux protéines plasmatiques > 95 %. Excrétion urinaire
24 heures (% dose) : 5 %. Excrétion fécale 48 heures (% dose) : 75%.
1.2.4.2. Métabolisme
La voie majeure d’élimination du docétaxel est le métabolisme hépatique
suivi d’une excrétion biliaire. Le docétaxel subit une série d’oxydations sous
l’influence du cytochrome P3A, isozyme de la famille des cytochromes P450, qui
aboutit à la formation de 4 métabolites principaux inactifs.
1.2.4.3. Facteurs de variabilité
Le rôle de facteurs susceptibles de modifier la pharmacocinétique du
docétaxel a été étudié chez 547 patients au cours d’une étude de
pharmacocinétique de population.
Un dysfonctionnement hépatique modéré réduit de 27 %, en moyenne, la
clairance du docétaxel. Un taux d’AAG
> 2,6 g/l par rapport au taux normal diminue en moyenne la clairance de 19%.
L’âge > 70 ans et la diminution du taux d’albumine réduisent la clairance,
mais de façon non significative en clinique.
1.2.4.4. Interactions médicamenteuses
Le métabolisme du docétaxel est inhibé, in vitro (microsomes
humains), par l’érythromycine, le kétoconazole, le TAO, la terfénadine, et la
nifédipine, et peut être induit par les barbituriques. Actuellement, aucune
interaction au niveau de la liaison aux protéines n’a été mise en évidence, in
vitro. Il faut noter que la prémédication par la dexaméthasone n’influence pas
la clairance du docétaxel in vivo.
1.2.5 Données cliniques
1.2.5.1. Etudes de phase I
Les études de phase I ont été faites de façon concomitante en Europe et
aux USA. Au total, 6 études ont été réalisées incluant 286 patients. Par la
suite, 3 études de confirmation de dose et de schéma d’administration ont été
menées (40 patients). Six schémas d’administration différents ont été étudiés
avec des doses de 5 à 130 mg/m². A chaque niveau de dose, un nombre suffisant de
patients a été inclus afin de permettre de dégager des conclusions sur la
tolérance.
La neutropénie, toxicité limitante essentielle, n'apparaît pas liée au
schéma d’administration mais à la dose. Avec une récupération constante à J21,
elle est le plus souvent de brève durée (médiane 7-8 jours) et plus fréquemment
asymptomatique (fièvre ou infection chez respectivement 15 et 10 % des
patients). L’anémie et la thrombopénie ont été beaucoup plus rarement
observées.
Les autres toxicités observées durant ces phases I ont été : réactions
d’hypersensibilité aiguë (rarement sévères), toxicité cutanée (éruptions
diverses et troubles des phanères), toxicité digestive (mucite plus marquée
avec certains schémas d’administration, nausées, vomissements, diarrhée), neuropathie
périphérique avec paresthésies modérées réversibles, oedèmes périphériques
parfois associés à des épanchements (pleurésie, péricardite, ascite). Les
autres effets indésirables observés ont été les suivants : alopécie, asthénie,
arthralgie ou myalgies et réactions veineuses locales.
La dose recommandée pour les essais de phase
II était de 100 mg/m² en perfusion d’une heure toutes les 3 semaines (16, 21, 22).
Le tableau suivant résume les
schémas d’administration explorés :
|
Modalité |
Dose maximale tolérée (mg/m²) |
Toxicité limitante |
Autre |
|
IV 1h ou 2h/3
sem. |
115 |
Neutropénie |
Toxicité
cutanée |
|
IV 24 h/3 sem. |
90 |
Neutropénie |
Mucite |
|
IV 1h J1 +
J8/3 sem. |
55 x 2 |
Neutropénie |
Asthénie |
|
IV 6 h/3 sem. |
100 |
Neutropénie
fébrile |
Mucite |
|
IV 1 h x 5 J/3 sem. |
16 x 5 |
Neutropénie
fébrile |
Mucite |
1.2.5.2. Etudes de phase II
Plus de 1600 patients, tous types de tumeurs confondus ont été inclus
dans le programme de phases II, débuté à travers le monde à partir de 1992.
Leur immense majorité a été réalisée à la dose de 100 mg/m² IV 1 heure toutes
les 3 semaines.
En ce qui concerne les cancers des voies
aéro-digestives supérieures (23-36), le
docétaxel a démontré une importante activité anti-tumorale dans différents
essais cliniques de phase I-II et de phase II :
·
TaxotèreÒ dans les cancer cervico-faciaux
métastatiques ou en rechute :
En première ligne métastatique, deux essais obtiennent un taux de
réponse globale similaire de 32 à 42 %, dont 5 et 13 % de réponse complète (RC)
sans différence entre les patients métastatiques ou en récidive locorégionale.
La durée médiane de réponse est de 5 mois à 6,5 mois.
L'association TaxotèreÒ et cisplatine (75 mg/m² et 75 mg/m²
respectivement) toutes les 3 semaines a été évaluée dans un essai avec 58
patients et obtient 56,6 % de taux de réponses sur les 30 patients évaluables
et 51,5 % en ITT. La toxicité a été acceptable avec une neutropénie grade 3-4
chez 79 % des patients, une asthénie chez 21 % et une neurotoxicité chez 9 %
des patients. Un décès précoce a été rapporté.
Une autre étude, utilisant la même association chez 24 patients, obtient
33,3 % de réponses en ITT (2 RC et 6 réponses partielles (RP)). La survie
médiane était de 10,7 mois. Aucun décès toxique n'a été observé. La neutropénie
grade 3-4 a été observée dans 71 % des cas, la neurotoxicité grade 3 dans 4 %
et la mucite grade 3 dans 13 % des cas.
En association avec le 5-FU (1000 mg/m² en perfusion continue sur 5
jours) toutes les 3 semaines, une équipe française a mené une étude avec 54
patients. La dose de 5-FU a été réduite à 750 mg/m² après l'inclusion des 20
premiers patients en raison de la toxicité. Chez les 44 patients évaluables
pour la réponse, un taux de réponses de 34 % a été observé (4 patients en RC et
11 en RP). Les toxicités majeures ont été la neutropénie grade 3-4 (65 %) avec
11 % de neutropénie fébrile et la mucite (30 %). Quatre décès toxiques ont été observés.
L'association docétaxel (80 mg/m²) et vinorelbine (20 mg/m²) a été
évaluée chez 27 patients et a montré un taux de réponses de 44 % (11 % de RC et
33 % de RP). Les toxicités ont été modérées avec neutropénie grade 3 (19 % de patients),
mucite grade 3 (2,4 %), fatigue (63 %) et rétention hydrique (18 %).
·
TaxotèreÒ dans les cancers cervico-faciaux localement
avancés (en induction) :
Plusieurs études de phase I-II et de phase II (en Europe et aux US) ont
évalué Taxotère® dans la chimiothérapie d'induction et ont montré
d'excellents résultats en terme d'efficacité.
L'association TaxotèreÒ (75 mg/m²) et cisplatine (75 mg/m²) toutes
les 3 semaines, suivie d'une radiothérapie ± chirurgie a été évaluée chez 40 patients.
Le taux de réponses était de 55 % (RC : 11 patients, RP : 9 patients). La
neutropénie grade 3-4 était observée dans 35 % des cycles et la neutropénie
fébrile dans 7,5 % des cycles.
Dans une étude de phase I-II, l'association TaxotèreÒ (escalade de dose de 25 à 60 mg/m²),
cisplatine (25 mg/m²), acide folinique (500 mg/m² J1-J5) et 5-FU (700 mg/m²
J2-J5) (TPFL5) a été évaluée chez 24 patients. Tous les patients ont reçus 3
cycles de traitement, et 45 cycles ont été administrés à la dose maximale
tolérée (DMT). L'hospitalisation pour neutropénie fébrile a été observée chez
40 % des 15 patients traités à la DMT (22 % des cycles). La toxicité limitante
a été la neutropénie (22 % des cycles). A la DMT, des nausées grade 3-4 ont été
observées dans 11 % des cycles et la mucite grade 3-4 dans 46 % des cycles. Le
taux de réponses a été de 100 % (61 % de RC et 39 % de RP).
Une chimiothérapie similaire mais sur 4 jours (TPFL4) a été réalisée
dans une étude de phase II dans le but de réduire les toxicités observées après
le TPFL5. Sur les 30 patients évaluables, les toxicités grade 3-4 suivantes ont
été observées : mucite (46 %), nausées (13 %), diarrhée (5 %) et
granulopénie (8 %). L'hospitalisation a été observée dans 15 % des cycles. Le
taux de réponses (28 patients évaluables) a été de 96 % (64 % de RC et 32 % de
RP). L'efficacité a été similaire au TPFL5 mais avec moins de toxicité.
Le TPFL4 a été évalué dans une autre étude de phase I avec TaxotèreÒ (escalade de dose de 60 à 90 mg/m²),
cisplatine (100 mg/m² J1), acide folinique (500 mg/m² J1-J4) et 5-FU (700 mg/m²
J1-J4). La chimiothérapie a été réalisée sous G-CSF et antibiothérapie en
préventif (chez 19 patients recevant 50 cycles). La DLT (dose d’apparition de
la toxicité limitante) n'a pas été obtenue. Les toxicités de grade 3-4
suivantes ont été observées : mucite (24/35 cycles), neutropénie (22/35
cycles), nausées (8/35 cycles), thrombopénie et anorexie (4/35 cycles). La
neutropénie fébrile a été rapporté dans 2 cycles. Sur les 15 patients
évaluables pour la réponse, 6 obtiennent une RC, 8 une RP et une progression.
Dans une autre étude de phase II, 40 patients sont traités par TaxotèreÒ (75 mg/m² J1), cisplatine (75 ou 100 mg/m²
J1) et 5-FU (1000 mg/m² J1-J4) avec une antibiothérapie orale à visée
prophylactique. Sur les 30 patients évaluables, la DLT n'a pas été obtenue dans
le groupe A (cisplatine 75 mg/m², 13 patients), les 17 patients suivants sont
traités par 100 mg/m² de cisplatine (groupe B). La toxicité dans le groupe B a
été essentiellement la mucite de grade 3-4 (14 %). Dans le groupe A, le taux de
réponses a été de 84 % (RC : 23 %, RP : 61 %). Dans le groupe B, le taux de
réponses a été de 100 % (47 % de RC et 53 % de RP).
Dans une étude similaire de phase I-II, l'association TaxotèreÒ (75 mg/m² J1), cisplatine (75 mg/m²
J1, palier I) ou cisplatine (100 mg/m² J1, palier II) et 5-FU en perfusion
continue (750 mg/m² J1-J5) a été évaluée. En raison des complications
infectieuses chez les 18 premiers patients, une antibiothérapie prophylactique
par ciprofloxacine orale (J5-J15) a été instituée. Les complications
infectieuses ont été observées chez 6 des 18 patients avant ciprofloxacine et
chez 1 des 10 patients après ciprofloxacine.
Les DLT sont résumées
dans le tableau suivant :
|
Evénements indésirables |
Palier I |
Palier II |
|
Neutropénie |
63 % |
88 % |
|
Infection |
18 % |
27 % |
|
Stomatite |
41 % |
63 % |
|
Nausées |
58 % |
90 % |
|
Vomissements |
35 % |
90 % |
|
Neurotoxicité |
18 % |
27 % |
|
Toxicité
rénale |
6 % |
18 % |
Le taux de réponses a été de 80 %. Le palier de dose I a été recommandé
pour une étude de phase III.
·
Approches
de chimio-radiothérapie concomitante :
L'approche chimio-radiothérapie concomitante est intéressante à évaluer
avec le docétaxel. Dans une étude de phase I, 12 patients avec mauvais
pronostic ont été traités par TaxotèreÒ en chimiothérapie d'induction en escalade
de dose (20 mg/m², 3 patients ; 25 mg/m², 7 patients ; 30 mg/m², 2 patients) et
radiothérapie concomitante à la dose de 2 Gy/j avec une dose totale de 66-70
Gy. La DLT a été la mucite de grade 3 (chez les 7 patients du palier II), mais
seulement un patient a eu un retard de traitement de 5 jours. La DMT a été de
25 mg/m². Les réponses ont été une RC au niveau du site initial chez 8
patients. Chez 4 des 8 patients avec envahissement ganglionnaire après la
chimiothérapie d'induction, 4 obtiennent une RC après chimio-radiothérapie et 5
des 6 patients opérés obtiennent une RC histologique.
Le groupe GORTEC a réalisé une étude de phase II avec l'association
TaxotèreÒ
(20 mg/m²/semaine) en concomitant
avec la radiothérapie (70 Gy avec un fractionnement standard) chez 63
patients atteints de cancer "tête et cou" localement avancé non
métastatique de stade III-IV. Avec un suivi médian de 18 mois, le contrôle
loco-régional était de 80,6 %, la OS (survie globale) de 67%, la DFS (survie
sans maladie) de 52 % et la MFS (survie sans métastases) de 86,4 %. La
tolérance était acceptable et se résumait à la mucite et à la toxicité cutanée.
Aucun décès toxique n'a été observé.
1.2.6 Profil de tolérance (37-41)
Le profil de tolérance de TaxotèreÒ a été revu dans une méta-analyse de 40
études réalisées en Europe et en Amérique du Nord avec 2106 patients (dont 2045
avec un bilan hépatique de base normal et 61 avec un bilan hépatique de base
anormal). Parmi ces patients, 991 avaient un cancer du sein.
Concernant les 2045 patients avec un bilan hépatique initial normal,
l'âge médian était de 56 ans (52 ans pour les patientes avec cancer du sein).
Le nombre de cycles médian administrés était de 5 (6 pour le cancer du sein).
Le nombre de cycles réalisés avec une dose plus faible que celle programmée
était de 2216 (22 % des cycles) et un retard de cycles (plus de 7 jours) était
observé chez 5,4 % des patients. La dose a été réduite chez 31,1 % des patients
(34,3 % pour le cancer du sein). La dose-intensité relative médiane était de 96
% (94 % pour la population avec cancer du sein). Le décès toxique était observé
dans 1,6 % des cas. La progression tumorale était la cause d'arrêt du
traitement dans la majorité des cas (50,5 % pour toute la population et 46,1 %
pour le cancer du sein). La neutropénie grade 4 a été observée dans 75,4 % de
la population (85,9 % pour la population avec cancer du sein). La neutropénie
fébrile (critères NCI) a été observée dans 11 % des cas (12,3 % pour la
population avec cancer du sein). La thrombopénie grade 4 a été observée dans
0,5 % de toute la population. L’anémie est d’appréciation plus délicate car
très souvent présente à l’inclusion et d’étiologie multifactorielle. Ainsi,
bien que notée dans 90,4 % des cas, seuls 8,8 % des patients présentent une
anémie de grade 3-4.
Toxicité hématologique
Le tableau suivant résume la
toxicité hématologique :
|
Type |
% patient |
% cycle |
|
Neutropénie |
95,5 |
89,7 |
|
Neutropénie
(grade 4) |
75,4 |
52,9 |
|
Neutropénie
fébrile |
11 |
2,6 |
|
Infection |
21,6 |
6,5 |
|
Thrombopénie |
8 |
3,1 |
|
Anémie |
90,4 |
79,5 |
Le temps médian de survenue du nadir des polynucléaires (PN) est de 8
jours, la durée médiane de la neutropénie de grade 3 ou 4 est de 7 jours. Le
temps médian pour récupérer plus de 1500 PN/mm3 est de 7 jours. Une
neutropénie de grade 3-4 dépassant 7 jours survient dans 12 % des cycles.
Toxicité non hématologique
Le tableau suivant résume la
toxicité non hématologique :
|
Type |
% global par patient |
% de grade 3-4 |
|
Allergie |
21 |
4,2 |
|
Nausées |
38,8 |
3,9 |
|
Vomissements |
22,3 |
2,7 |
|
Diarrhée |
38,7 |
4,7 |
|
Stomatite |
41,7 |
5,5 |
|
Réactions
locales |
4,4 |
0,1 |
|
Fièvre isolée |
31,2 |
2,1 |
|
Myalgie |
18,9 |
1,5 |
|
Arthralgie |
9,2 |
0,6 |
|
Alopécie |
75,8 |
- |
|
Réactions
cutanées |
47,6 |
4,8 |
|
Toxicité
unguéale |
30,6 |
2,5 |
|
Rétention
hydrique |
47 |
6,9 |
|
Asthénie |
61,8 |
12,8 |
|
Neuropathie
motrice |
13,8 |
3,6 |
|
Neuropathie
sensorielle |
49,3 |
4,3 (grade 3) |
La prémédication réduit significativement les toxicités non
hématologiques particulières observées pendant ces études (réactions
d’hypersensibilité, toxicité cutanée et rétention hydrique).
Toxicités spécifiques du docétaxel
- Réactions d’hypersensibilité aiguë :
La majorité de ces réactions d’hypersensibilité surviennent au cours du premier cycle et dans les minutes qui suivent le début de la perfusion du docétaxel. Elles se sont produites chez 22,6 % des patients et pour 14 % des cycles en l’absence de toute prémédication. Elles ont été sévères dans 7,3 % des cas. L’arrêt de la perfusion et un traitement symptomatique ont entraîné leur disparition. Des réactions plus mineures telles que bouffées vasomotrices, dyspnée, lombalgies, éruption prurigineuse ou non, sensation de constriction thoracique, fièvre ou frissons ont été observées. Depuis l’utilisation d’une prémédication par corticoïdes, ces réactions sont devenues très peu fréquentes (< 2 %).
- Toxicité cutanée et unguéale :
Elle prend également des aspects variés et ne se distingue pas toujours
des manifestations d’hypersensibilité : rash cutanés, éruptions localisées,
desquamation, hypo ou hyperpigmentation des ongles, parfois onycholyse. Sa
fréquence est estimée à 54 % dont 6 % de grade 3-4. La même prémédication
a également nettement réduit l’incidence de cet effet secondaire.
- Syndrome de rétention hydrique :
Le syndrome de rétention hydrique est caractérisé par une prise de poids et des oedèmes, et plus rarement par un épanchement pleural ou péricardique ou une ascite. Des rétentions qualifiées de sévères n’ont été rapportées que dans 6,9 % des cas. Il semble dépendre d’un mécanisme de fuite capillaire dans la mesure où toute origine cardiaque, rénale ou endocrinienne a pu être écartée. Aucun cas de déshydratation aiguë, d’oligurie ou d’hypotension n’a été rapporté. La rétention hydrique s’observe après une dose médiane cumulative de 491 mg/m² (sans prémédication) et de 528 mg/m² (avec prémédication). La rétention hydrique régresse lentement à l’arrêt du traitement par docétaxel.
L’adjonction d’une prémédication par
corticoïdes, selon différents schémas de dose et durée a significativement
réduit le moment de survenue des oedèmes et leur incidence. Après
prémédication, le pourcentage de syndrome de rétention hydrique sévère est
passé de 22,4 à 5,8 % et le pourcentage de patients sortis d’essai pour
cette raison est passé de 34,2 % à 2,9 % (p<0.001) ; les meilleurs
résultats ayant été rapportés avec une prémédication de 5 jours. Cependant, le
bénéfice d'une prémédication de 5 jours par rapport à celle de 3 jours est
contrebalancée par une différence significative en défaveur du 5 jours en raison
de l'incidence élevée des infections, de la stomatite sévère et de la diarrhée
sévère.
- Hypersécrétion lacrymale
:
L'hypersécrétion lacrymale observée chez certains patients recevant docétaxel (en majorité avec le schéma hebdomadaire) semblerait en relation avec la dose cumulative (médiane 300 mg/m²) et disparaît rapidement après le traitement.
Les causes de cette hypersécrétion lacrymale semblent être les
conjonctivites chimiques et/ou l'inflammation (avec oedème) de l'épithélium du
conduit lacrymal (responsable d'une sténose, réversible, du conduit lacrymal).
Chez les patients présentant une hypersécrétion lacrymale significative,
les mesures suivantes sont recommandées :
ü
Aucune
réduction de dose prévue.
ü
Instillation
fréquente de larmes artificielles.
ü
Prescription
de solutions ophtalmiques à base de corticoïdes (ex. acétate de prednisolone) :
2 gouttes dans chaque oeil 2 x /jour pendant 3 jours le jour précédent
l'administration de Taxotère® chez les patients sans antécédents de maladie herpétique de l'oeil et/ou en l'absence de
contre-indication.
1.3
Données
expérimentales et cliniques sur le cetuximab
1.3.1 Récepteur du facteur de croissance épidermique
L’EGFR est une
glycoprotéine transmembranaire de la famille des récepteurs de facteurs de croissance
à tyrosine kinase. Le gène EGFR est exprimé dans de nombreux tissus humains
normaux, et l’activation de ce proto-oncogène résulte en une surexpression de
l’EGFR dans de nombreuses tumeurs humaines. Le domaine extra-cellulaire de
l’EGFR est un site de liaison pour différents ligands comme le TGFa (« Transforming Growth
Factor alpha »), le facteur de croissance épidermique (EGF) et d’autres
facteurs. Le domaine intracellulaire tyrosine kinase de l’EGFR est activé par
la fixation du ligand, entraînant une cascade d’évènements impliqués
dans un ensemble de fonctions comme la régulation de la croissance cellulaire,
l’inhibition de l’invasion tumorale et l’angiogénèse (42,43). Des études réalisées in vitro sur des lignées
cellulaires exprimant fortement l’EGFR et produisant des ligands pour ces
récepteurs ont montré que l’EGFR pouvait être activé par une voie autocrine,
entraînant ainsi la prolifération de cellules en culture (44). Afin d’inhiber la prolifération de ces cellules
riches en EGFR, des antagonistes de l’EGFR ont été développés pour bloquer le
site de liaison au ligand. Il a été démontré que les anticorps monoclonaux à
l’EGFR inhibaient la prolifération de cellules produisant du TGFa
et de l’EGF (45). Un antagoniste dirigé directement contre le site de
liaison de l’EGFR offre des perspectives intéressantes dans la thérapie de
cancers impliquant des voies de régulation EGFR-dépendantes.
Les principaux types de cancers surexprimant l’EGFR incluent : les cancers colorectaux (72 %), les cancers de la tête et du cou (92 %), le cancer du pancréas (95 %), de l’ovaire (35-70 %), du rein (50-90 %), du poumon non à petites cellules (40-80 %), et les gliomes (40-50 %) (42, 46, 47). Le pronostic pour la plupart de ces cancers est pauvre s’ils ne sont pas diagnostiqués précocement et les thérapies sont limitées pour les tumeurs avancées.
Les effets d’un blocage de l’EGFR sur la progression du cycle cellulaire ont été évalués sur plusieurs types de lignées cellulaires humaines, incluant les cellules d’adénocarcinome colique DiFi, les cellules épithéliales de sein non transformées MCF10A, les cellules de cancer épithélial épidermoïde A431 et les cellules de cancer de la prostate DU145. Ces études suggèrent que le blocage EGFR à l’aide d’anticorps monoclonaux comme le cetuximab entraîne l’arrêt du cycle cellulaire en G1, associé à une diminution de l’activité de la kinase cycline-dépendante 2 et une augmentation de l’inhibiteur de la kinase cycline-dépendante p27 KIP1 (48, 49). En plus de l’arrêt en phase G1, le blocage EGFR entraîne une mort cellulaire via le phénomène d’apoptose dans les cellules d’adénocarcinome colique DiFi (50).
1.3.2 Données précliniques et pharmacocinétiques du cetuximab
Le cetuximab est un anticorps chimérique de la sous-classe des IgG1 dérivé à l’origine d’une lignée cellulaire de myélome murin. Le procédé de chimérisation a permis d’obtenir un anticorps présentant une affinité pour l’EGFR plus forte que le ligand EGF naturel (51). Le cetuximab bloque la liaison de l’EGF et du TGFa à l’EGFR et inhibe ainsi l’activation du récepteur tyrosine kinase. De plus, il induit l'internalisation de l'EGFR, ce qui pourrait entraîner une régulation négative de l'EGFR (52). Le cetuximab a été créé par chimérisation de l’anticorps monoclonal murin M225 développé à l’Université de Californie, San Diego, USA (53). Il est composé de la région Fv de l’anticorps murin anti-EGFR et des régions constantes IgG1 humaines (chaînes lourdes et kappa).
Dans une étude in vitro dont le but était de comparer l’activité biologique du cetuximab et sa spécificité pour l’EGFR humain à celles de l’anticorps murin M225, les deux anticorps inhibaient la croissance cellulaire de la même façon, soit 30 % par rapport au contrôle (51).
• Études in vitro de fixation aux tissus du cetuximab
Des études immunohistochimiques réalisées afin de caractériser la fixation du cetuximab sur les tissus animaux et humains ont montré une réaction positive et spécifique du cetuximab avec les tissus épithéliaux du placenta humain (42). Une coloration spécifique a également été observée sur l’épithélium normal cutané, du système digestif, du système urogénital et des cryptes amygdaliennes et au niveau des cellules tumorales pulmonaires de type grandes cellules et épidermoïdes. Aucune coloration spécifique n’était notée au niveau des cancers issus d’autres organes, les mélanomes ou les tumeurs lymphoïdes.
Dans une étude inter-espèces, les tissus de placenta humains contrôles étaient positifs pour le cetuximab tandis qu’aucune coloration n’était observée dans les tissus hépatiques de singes adultes Cynomolgus et Rhesus, de babouins, rongeurs ou chiens. Ces études sont détaillées dans la Brochure Investigateurs (42).
Les données immunohistochimiques provenant de cryosections de vessie, peau et œsophage de singes Cynomolgus ont montré une réactivité de l’anticorps monoclonal cetuximab avec les EGFRs de cette espèce.
• Sélection de dose et pharmacocinétique clinique
Le programme initial de développement clinique de cetuximab incluait 14 études dont 13 contenant des données de pharmacocinétique. Parmi les études d’escalade de doses, comme la dose de cetuximab était augmentée de 5 à 500 mg/m², la clairance du cetuximab tendait à diminuer.
A des doses supérieures à 200 mg/m², la clairance du cetuximab semblait se stabiliser et demeurait à environ 0,02 L/h/m² jusqu’à la plus haute dose de 500 mg/m². Les estimations de la demi-vie terminale augmentaient de 14 à 97 heures de la dose de 5 à 300 mg/m², au-delà la demi-vie marquait un plateau. Le volume de distribution du cetuximab à l’état d’équilibre était indépendant de la dose de cetuximab et variait de 1,96 à 2,52 L/m², suggérant que le cetuximab se distribue dans un volume égal ou légèrement supérieur à l’espace vasculaire.
En se basant sur ces données et en tenant compte de l’incidence plus élevée de la toxicité cutanée à la dose de 500 mg/m², le schéma d’administration choisi pour les études de phase II a été une dose initiale de 400 mg/m² suivie de doses hebdomadaires répétées à 250 mg/m². Ce schéma devait permettre de maintenir une activité pharmacologique et une occupation des sites EGFR.
Après administration en monothérapie chez des patients atteints de tumeurs solides exprimant l’EGFR à une dose initiale de 400 mg/m² suivie de 2 doses hebdomadaires à 250 mg/m² (n=7), la Cmax moyenne du cetuximab à la semaine 3 était de 153 µg/mL (extrêmes : 112 à 225 µg/mL). La demi-vie moyenne d’élimination à la semaine 3 était de 119 heures (extrêmes : 82 à 188 heures). Le volume moyen de distribution à l’état d’équilibre à la semaine 3 était de 3,6 L (extrêmes : 2,2 à 4,5 L). L’administration concomitante d’irinotecan (350 mg/m²) à la semaine 4 ne changeait pas les caractéristiques pharmacocinétiques du cetuximab (54).
• Anticorps anti-cetuximab
La présence d’anticorps anti-cetuximab a été recherchée dans le sérum de 614 patients avant et après traitement par le cetuximab (jusqu’au 30 novembre 2002). L’incidence de la réponse immune anti-cetuximab chez ces patients était de 3,7 %. Cette réponse anti-cetuximab, lorsqu’elle survenait, était généralement faible. Les anticorps anti-cetuximab provenant des 2 patients présentant la plus forte réactivité (4670 et 6516 ng/mL) ont été évalués in vitro pour leur effet neutralisant. Les sérums testés n’interféraient pas avec la capacité du cetuximab à inhiber la prolifération d’une lignée cellulaire sensible au cetuximab, suggérant que les anticorps étaient non-neutralisants. Les niveaux de réactivité des sérums provenant des autres patients n’étaient pas suffisants pour réaliser ce type d’analyse.
Afin de déterminer la spécificité de la réponse anticorps, les sérums de 15 patients présentant une réaction positive ont été évalués par un essai radiométrique double-antigène en utilisant du cetuximab non marqué comme agent compétiteur. Cette analyse a montré que les sérums de 14 patients sur les 15 contenaient des anticorps spécifiques au cetuximab.
1.3.3 Données cliniques du cetuximab
Les études cliniques du cetuximab ont débuté en 1994.
Cetuximab a été évalué au cours d’études de phase I à III cliniques aux Etats-Unis, en Europe, au Canada, en Asie et en Australie. Il a été administré en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie et/ou une radiothérapie.
Ces études ont démontré une activité antitumorale du cetuximab dans le cancer colorectal métastatique, les cancers de la tête et du cou, le CBNPC ou le cancer pancréatique.
Actuellement, l’Autorisation de Mise sur le Marché a été accordée pour le cetuximab en association avec l’irinotécan dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique après échec d’une chimiothérapie à base d’irinotécan en Suisse en décembre 2003, aux Etats-Unis en février 2004 et en Europe en juin 2004.
La dose habituellement recommandée de cetuximab seul ou en association est de 400 mg/m² pour la première perfusion intraveineuse réalisée sur 2 heures puis une dose de maintenance hebdomadaire de 250 mg/m² (perfusion d’une heure).
Dans les cancers cervico-faciaux, le cetuximab a été évalué dans de nombreuses études cliniques, soit en association avec la radiothérapie dans les cancers localement avancés, soit chez des patients non prétraités ou réfractaires aux platines dans les cancers récurrents et/ou métastatiques.
Toutes les données cliniques concernant le cetuximab sont résumées dans la brochure pour investigateurs (42).
1.3.5.1 Cetuximab associé à la radiothérapie dans les cancers cervico-faciaux localement avancés
Dans une étude randomisée de phase III réalisée chez des patients présentant des carcinomes localement avancés de pronostic intermédiaire (56-63 % de sites oropharyngés, 20 % de tumeurs T4), Bonner et al. ont comparé une radiothérapie exclusive à forte dose (70 Gy) (n=213) à l’association radiothérapie plus cetuximab (n=211) administré à raison de 7 injections hebdomadaires aux doses recommandées pendant la durée de la radiothérapie (14).
En termes d’efficacité, il existe une
différence significative au niveau du contrôle loco-régional en faveur de
cetuximab (p=0.02) avec une amélioration de la survie globale médiane (54 mois versus
28 mois, p<0.05). Le bénéfice en contrôle local était de 8 %
à 2 ans (p=0.02) et en survie globale de 13 % à 3 ans (p=0.02).
En termes de tolérance, un surcroît attendu de toxicités cutanées a été observé avec le cetuximab (34 % de réactions grade 3-4 versus 18 % dans le groupe radiothérapie ; p=0.0003). Le cetuximab n’a pas majoré les réactions de mucite radio-induite.
Dans une étude de phase II évaluant l’activité de l’association de cetuximab aux doses recommandées avec le cisplatine 100 mg/m² et la radiothérapie chez 21 patients présentant un carcinome localement avancé, le taux de réponses était de 43 % (55). Cependant, l’étude a été stoppée prématurément pour cause de toxicité avec deux décès sous traitement (une pneumonie et un décès de cause inconnu). Des schémas d’association moins toxiques sont actuellement à l’étude.
1.3.5.2 Cetuximab associé à la chimiothérapie dans les cancers cervico-faciaux récurrents et/ou métastatiques après échec aux platines
Le cetuximab associé au cisplatine ou au carboplatine a été évalué dans trois études de phase II non randomisées chez des patients ayant progressé pendant ou après une première ligne de chimiothérapie à base de platines (56-58).
Les données d’efficacité ont montré des taux de réponses reproductibles compris entre 10 et 12 %.
Les toxicités de grade 3-4 rencontrées étaient surtout :
. des réactions cutanées (3 %) dans l’étude de Baselga et al. évaluant le cetuximab associé au cisplatine ou au carboplatine (56),
. des asthénies (18%), hyponatrémies (18 %) et leucopénies (14 %) dans l’étude de Kies et al. évaluant le cetuximab plus le cisplatine (57),
. des anémies (13 %), thrombopénies (10 %), dyspnées (12 %), asthénies (8 %) et rashs (8 %) dans l’étude de Chan et al. évaluant le cetuximab plus le carboplatine dans les carcinomes nasopharyngés (58).
1.3.5.3 Cetuximab associé à la chimiothérapie dans les cancers cervico-faciaux récurrents et/ou métastatiques en première ligne de traitement
Dans une étude randomisée de phase III en double aveugle chez des patients incurables par chirurgie ou radiothérapie, Burtness et al. ont comparé l’association cetuximab et cisplatine versus l’association cisplatine et placebo en première ligne de traitement (59). Le cetuximab était administré aux doses recommandées et le cisplatine était administré à la dose de 100 mg/m² toutes les 4 semaines.
Le taux de réponse était de 23 % dans le bras cetuximab plus cisplatine (n=57) versus 9 % dans le bras cisplatine plus placebo (n=58) avec une différence statistiquement significative entre les deux bras (p=0.0508). Cependant aucune différence significative n’a été observée entre les deux bras pour la survie sans progression (4.1 versus 3.4 mois dans le bras cetuximab et placebo respectivement) ou la survie globale (9.0 versus 8.0 mois dans le bras cetuximab et placebo respectivement).
Une phase I/II évaluant le cetuximab en association avec le cis (n=27) ou carboplatine (n=26) et le 5-fluorouracile (escalade de doses) en première ligne de traitement dans les cancers cervico-faciaux récurrents et/ou métastatiques a montré un profil de toxicité acceptable à la plus forte dose testée de 5-FU et un taux de réponses de 36 % chez la totalité des patients (60, 61). Le temps médian de progression était de 5 mois et le temps médian de survie de 9,8 mois.
Les principales toxicités de grade 3-4 observées étaient des leucopénies, nausées/vomissements et asthénies.
1.3.5.4 Cetuximab en monothérapie dans les cancers cervico-faciaux récurrents et/ou métastatiques après échec aux platines
Dans une étude de phase II, Trigo et al. ont évalué le cetuximab en monothérapie chez 103 patients réfractaires aux platines (62). Le taux de réponses objectives était de 12 % avec 33 % de stabilisations de plus de 6 semaines. Le temps médian de progression était de 2,3 mois et le temps médian de survie de 5,9 mois.
La tolérance au traitement était bonne avec des réactions cutanées modérées le plus souvent.
1.3.4 Profil de tolérance du cetuximab
A la date du 30 Novembre 2003, des données de tolérance provenant de 33 études cliniques sont disponibles chez 2127 patients traités par cetuximab (42).
Des événements indésirables ont été rapportés chez 90,3 % des patients. Au total, 1378 patients (64,8%) ont présenté au moins un événement indésirable de grade 3 ou 4. Les événements indésirables reliés au cetuximab ont été observés chez 1817 patients (85,4 %). Les événements indésirables les plus fréquemment reliés au cetuximab étaient les éruptions acnéiformes.
Les données de tolérance sont résumées dans la brochure investigateurs sous forme de tableaux pour toutes les études de phase I, classés par indication pour les études de phase II et par étude pour chaque étude de phase III (42).
L’incidence des principaux événements indésirables, notifiés comme reliés au traitement par cetuximab, est résumée dans le tableau ci-dessous :
|
|
Nombre de patients
(N=2127) |
|
|
N |
% |
|
|
Eruption
acnéiformea |
1621 |
76.2 |
|
Fatigue
/ malaise / léthargie |
640 |
30.1 |
|
Nausée
/ vomissement |
510 |
24.0 |
|
Mucite
/ stomatite |
372 |
17.5 |
|
Diarrhée
|
321 |
15.1 |
|
Altération
unguéale |
229 |
10.8 |
|
Réaction
allergique / hypersensibilitéb |
112 |
5.3 |
|
a inclut les termes COSTART acné, éruption,
éruption maculopapulaire, éruption pustulaire, peau sèche, ou dermatite
exfoliante. b inclut les termes
COSTART réaction allergique ou réaction anaphylactique. Données provenant de 2127 patients dans 33 essais avec
cetuximab en monothérapie ou associé à la chimiothérapie ou
radiothérapie. |
||
Les réactions cutanées sont les événements indésirables les plus fréquemment associés au cetuximab. Elles se présentent le plus souvent sous forme d’éruptions acnéiformes et/ou moins fréquemment sous forme d’anomalies unguéales (paronychies).
L’éruption acnéiforme survient habituellement dans les 3 premières semaines de traitement au niveau du visage, du thorax et du dos et peut s’étendre parfois aux extrémités. Elle se manifeste par la multiple apparition de lésions pustuleuses ou folliculaires caractérisées histologiquement comme une périfolliculite lymphocytaire ou une folliculite superficielle suppurative. En général, cette éruption est réversible spontanément à l’arrêt du traitement. Chez les patients traités par cetuximab à des posologies inférieures à 100 mg/m², cette toxicité cutanée s’est avérée moins fréquente et moins sévère (grades 1 et 2).
En se basant sur l’expérience clinique, il existe actuellement des recommandations quant à la prise en charge thérapeutique habituellement symptomatique (se référer à la section 6.3.2).
L’étiologie de ces éruptions acnéiformes pourrait être le résultat de l’interaction du cetuximab avec l’EGFR dans l’homéostasie de l’épiderme, des follicules pileux et des glandes sébacées ainsi que la régulation de l’inflammation cutanée. Des études cliniques ont montré que la survenue des réactions cutanées acnéiformes était corrélée à une meilleure efficacité (taux de réponse, temps de progression et survie).
Les altérations unguéales constituent un autre événement indésirable spécifique relié au cetuximab d’incidence plus faible ; elles se caractérisent par des douleurs, une fragilité et une fissuration à différents degrés au niveau du lit de l’ongle. Les patients présentent une inflammation périunguéale (paronychies) associée à un gonflement des replis latéraux des ongles des orteils et des doigts. Les doigts les plus fréquemment atteints sont les gros orteils et les pouces. D’après les observations des investigateurs, les altérations des ongles peuvent persister jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement. Un avis de dermatologue doit être envisagé.
Réactions allergiques / hypersensibilité: les réactions d’hypersensibilité de grade 3 ou 4 (incluant réactions allergiques et anaphylactiques) ont été observées chez 2,5 % des patients traités par cetuximab. Elles se caractérisent par la survenue rapide d’une obstruction des voies respiratoires (bronchospasme, stridor, enrouement), d’urticaire avec ou sans hypotension. La plupart de ces réactions allergiques / hypersensibilité (80 %) ont été observées lors de la première perfusion de cetuximab, pendant la perfusion ou dans l’heure qui suivait la fin de la perfusion.
Avant la première administration de cetuximab, il est indispensable d’administrer une prémédication par un antihistaminique. Cette prémédication est également recommandée avant toutes les perfusions ultérieures puisque environ 15 % des premières réactions allergiques / hypersensibilité sévère ont été observées au-delà de la première perfusion.
Parmi toutes les études cliniques réalisées à ce jour, tous les patients présentant des réactions allergiques sévères ont pu être traités par un traitement standard, et tous les patients sauf un ont récupéré sans séquelles et ont fait l’objet de sorties d’études. Un patient est décédé d’angioedème survenu après la fin de la perfusion de cetuximab, notifié comme la suite d’une réaction de grade 4.
La survenue de réactions de type allergie ou hypersensibilité ne parait pas être corrélée au fait que le cetuximab soit administré seul ou en association, à l’état de la maladie sous-jacente ou à une exposition préalable à des anticorps monoclonaux d’origine murine.
1.4 Rationnel de l’étude
La nouvelle stratégie
associant une chimiothérapie d’induction suivie d’une radio-chimiothérapie
concomitante visant à améliorer le contrôle locorégional dans le cadre de
programmes de préservation laryngée s’est avérée faisable et efficace au cours
d’études de phase II et III. Ces études ont rapporté des survies à 3 ans
pouvant atteindre 60-80 %.
Par
ailleurs des progrès récents sont apparus dans la chimiothérapie d’induction et
l’étude de l’EORTC (12) a montré la supériorité en terme d’efficacité (taux de réponse, survie
sans progression et survie globale) du protocole cisplatine (75 mg/m², J1),
docétaxel (75 mg/m², J1) et 5-FU (750 mg/m², J1-5) par rapport au
protocole le plus communément utilisé associant le cisplatine (100 mg/m², J1)
au 5-FU (1000 mg/m², J1-5) et en terme de tolérance.
L’étude de phase III randomisée de Bonner et
al. (14) a également apporté de nouveaux éléments concernant
les approches non chirurgicales. L’association radiothérapie et cetuximab s’est
avérée plus efficace en terme de survie globale par rapport à la radiothérapie
seule à forte dose dans le traitement de patients
présentant des carcinomes cervico-faciaux localement avancés.
Dans ce contexte, l’évaluation d’une
association d’une chimiothérapie d’induction type TPF suivie chez les bons
répondeurs d’une association de radiothérapie associée soit au cisplatine soit
à au cetuximab devient une étape logique dans cette recherche clinique.
2. METHODOLOGIE DE L'ESSAI
Il s'agit d'un essai multicentrique, randomisé, de phase II, réalisé en
ouvert, dont l'objectif est d’évaluer, en terme de taux de préservation
laryngée, deux associations de radiothérapie et chimiothérapie (cisplatine versus
cetuximab) délivrée après une chimiothérapie d’induction (docétaxel plus
cisplatine plus 5-fluorouracile) chez des patients présentant un carcinome
épidermoïde du larynx ou de l'hypopharynx.
Les patients seront randomisés pour recevoir :
- trois cycles de chimiothérapie
associant le cisplatine, le 5-FU et le docétaxel puis en cas de réponse
majeure :
ü
soit une
radiothérapie conventionnelle associée au cisplatine (bras A),
ü
soit une
radiothérapie conventionnelle associée au cetuximab (bras B),
- les patients sans réponse majeure étant
traités par chirurgie et irradiation post-opératoire après cette
chimiothérapie d’induction.
La réponse majeure est définie 3 semaines après la chimiothérapie
d’induction comme la régression de plus de 50 % du volume tumoral évaluée
endoscopiquement et scanographiquement (par comparaison avec la description
endoscopique et scanographique initiale) associée à une re-mobilisation
laryngée évaluée en fibroscopie.
La liste des investigateurs et les structures administratives de l’étude
sont détaillés en Annexe I.
3. OBJECTIFS DE L'ESSAI
3.1. Objectif
principal
L’objectif principal est d’évaluer le taux de préservation de la fonction laryngée à 3 mois obtenu par cette association d’une chimiothérapie d’induction et d’une association de radiothérapie avec une chimiothérapie cytotoxique ou avec une thérapeutique ciblée (anticorps monoclonal inhibant les récepteurs du facteur de croissance épidermique).
La préservation laryngée est définie 3 mois après la fin de la
radiothérapie comme l’absence de résidu tumoral évaluée endoscopiquement et
scanographiquement et une fonction laryngée normale (c’est-à-dire sans
trachéotomie, ni sonde naso-gastrique ou de gastrostomie).
3.2. Objectifs
secondaires
Þ Evaluer
la durée de réponse (une nouvelle évaluation de la préservation laryngée selon
les modalités précisées ci-dessus sera systématiquement effectuée 18 mois après
la fin de la radiothérapie chez les patients en réponse complète carcinologique
et fonctionnelle à trois mois et n’ayant pas récidivé ou nécessité une sonde
d’alimentation ou une trachéotomie entre temps). La préservation laryngée telle
que définie ci-dessus, à 18 mois, est donc un objectif secondaire.
Þ Evaluer
la qualité de vie (essentiellement qualité de la fonction
pharyngo-laryngée : phonation, déglutition et respiration) pendant et
après le traitement.
Þ Evaluer
la toxicité des traitements et les interruptions de traitement.
Þ Evaluer
la faisabilité et la morbidité de la chirurgie de rattrapage si celle-ci est
nécessaire (séquelles tissulaires).
3.3. Critères
de jugement
3.3.1. Principal
Efficacité : taux de préservation de la fonction laryngée. La
préservation laryngée est définie 3 mois après la fin de la radiothérapie comme
l’absence de résidu tumoral évaluée endoscopiquement et scanographiquement et
une fonction laryngée normale (c’est-à-dire sans trachéotomie ni sonde
naso-gastrique ou de gastrostomie).
Toutefois une trachéotomie provisoire ou la mise en place (de principe
ou de nécessité) d’une sonde naso-gastrique ou d’une gastrostomie pour la durée
du traitement n’est pas considérée comme un échec si elle(s) est (sont)
retirées à la date d’évaluation (c’est-à-dire 3 mois après la fin du
traitement.
3.3.2. Secondaires
Durée de réponse : évaluation du « temps de progression »
et de la nécessité de mise en place d’une sonde d’alimentation ou d’une canule
de trachéotomie.
Evaluation du taux de préservation laryngée à 18 mois après la fin de la
radiothérapie.
Qualité de vie : questionnaire essentiellement fonctionnel (Annexe
XII)
Tolérance : toxicité selon les critères du NCI-CTCAE («National
Cancer Institute- Common Terminology Criteria for Adverse Events ») : incidence des événements intercurrents
(Annexe VII).
Chirurgie de rattrapage : pourcentage d’évolution locales et/ou
régionales ayant pu être opérées et analyse des suites opératoires. Les
éventuelles nouvelles localisations cancéreuses au niveau des voies aéro-digestives supérieures seront analysées de
la même façon (incidence et possibilités thérapeutiques en fonction des
séquelles tissulaires).
4. DEFINITION DE LA POPULATION
4.1.
Critères
d'inclusion
Les patients présentant les critères suivants peuvent être inclus dans cette étude :
- Carcinome épidermoïde du larynx ou de l’hypopharynx,
histologiquement prouvé, localement avancé, T2 non accessible à une
laryngectomie partielle supra-cricoïdienne ou non, T3 sans infiltration
massive de l’endolarynx ou T4 sans lyse cartilagineuse massive, N0 à
N3, relevant d’une
(pharyngo)-laryngectomie totale ou sub-totale (technique dite de Pearson)
à la condition que cette dernière soit réalisable d’emblée.
- Absence de métastase à distance,
confirmée par TDM thoracique, échographie abdominale (ou TDM) en cas
d'anomalie de la fonction hépatique, et scintigraphie osseuse en cas de
symptômes locaux.
- Absence de toute chimiothérapie ou radiothérapie
antérieure, quelle qu’en soit la raison.
- Absence de toute intervention
chirurgicale pour carcinome épidermoïde des voies aériennes
digestives supérieures (VADS).
- Absence de toute participation à un
essai thérapeutique dans les 30 jours précédant l’inclusion.
- Absence de tout traitement
anticancéreux concomitant.
- Absence de tout traitement chronique (³ 3 mois) par corticoïde dont la
posologie journalière est ³ 20 mg/jour de methylprednisolone ou
équivalent.
- Age compris entre 18 et 75 ans.
- Indice de performance
(« Performance Status ») de 0 ou 1 selon les critères de
l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) (Annexe IX)
- Fonction hématologique :
ü
neutrophiles ³ 2 x 106/l
ü
plaquettes : ³ 100 x 106/l
ü
hémoglobine : ³ 10g/dl (ou 6,2 mmol/l)
·
Fonction
hépatique
ü bilirubine totale normale
ü ASAT (SGOT) et ALAT (SGPT) £ 2.5 ´ la limite supérieure normale (LNS) de
chaque centre
ü phosphatases alcalines £ 5 ´ LNS.
ü les patients avec des ASAT ou ALAT > 1.5 ´ LNS associés à des phosphatases alcalines > 2.5 ´ LNS ne seront pas éligibles pour l’essai.
·
Fonction
rénale
ü
créatinine
sérique £ 120 mmol/L (1.4 mg/dl) ; si la créatinine
est > 120 mmol/l, la clairance de la créatinine doit
être ³ 60ml/min
- Patient ayant donné son consentement
écrit avant toute procédure spécifique du protocole.
4.2.
Critères de
non inclusion
Les patients présentant les critères suivants ne peuvent pas être inclus dans cette étude :
- T3 trans-glottique avec infiltration
massive de l’hemilarynx ou T4 avec lyse cartilagineuse massive.
- Autre cancer
antérieur ou concomitant, à l'exception d’un cancer in situ du col de
l’utérus, d’un carcinome cutané baso-cellulaire. Les patients en rémission
complète d’un cancer traité il y a plus de 5 ans peuvent être inclus dans
l’étude.
- Neuropathie
périphérique symptomatique de grade ³
2 selon les critères NCI-CTCAE.
- Altération
clinique de la fonction auditive.
- Autres
pathologies médicales sérieuses concomitantes (liste non exhaustive) :
.
pathologie
cardiaque instable malgré traitement
.
infarctus de
myocarde dans les 6 mois précédant l’entrée dans l’essai
.
antécédents
neurologiques ou psychiatriques tels que démence, convulsions
.
infection
sévère non contrôlée
.
ulcère gastro-duodénal
actif
.
broncho-pneumopathie
obstructive ayant nécessité une hospitalisation dans l'année précédant
l’inclusion.
- Présence,
à la sélection, de facteurs d’ordre psychologique, familial, social
ou géographique susceptibles de
modifier l’observance du patient avec le protocole à l’étude et le suivi,
constitue un critère de non-inclusion. Ces facteurs doivent être discutés
avec le patient avant inclusion dans l’essai.
- Les
femmes enceintes, allaitant ou en âge de procréer sans contraception
efficace.
5. DEROULEMENT DE L'ESSAI
Il s'agit d'un essai de phase II
randomisé qui évalue le taux de préservation laryngée 3 mois après la fin d’une
séquence de chimiothérapie d’induction suivie d’une association de
radiothérapie avec soit une chimiothérapie cytotoxique (cisplatine, bras A)
soit un anticorps monoclonal inhibant les récepteurs de l’EGF (cetuximab, bras
B).
5.1. Procédures d’inclusion et de randomisation
Tous les patients éligibles doivent être
enregistrés pour être ensuite randomisés. Tout patient non enregistré avant la
première administration du traitement ne sera pas accepté dans l’essai a posteriori.
5.1.1 Procédure d’inclusion
Le formulaire d’inclusion et la copie du
consentement éclairé signé devront être faxé au : 02.47.47.60.12
5.1.2 Procédure de randomisation
La randomisation se fait 3 semaines après la
fin de la chimiothérapie d’induction uniquement pour les patients présentant
une réponse majeure et
pourra se faire par téléphone ou par fax :
tél :
02 47 47 40 97
Le formulaire de randomisation devra être
faxé au : 02.47.47.60.12
La réponse avec attribution du bras et
numéro de randomisation sera effectuée immédiatement ou dans un maximum de 24 h
en fonction du moyen de communication.
5.2. Bilan d'inclusion
Il permet de vérifier la
satisfaction des critères d'inclusion dans l'essai.
5.2.1. Bilan clinique
Il doit être réalisé dans les 3 semaines* qui précèdent la
première perfusion de chimiothérapie et doit comporter :
- Interrogatoire des antécédents du
patient, dont l'histoire de la maladie cancéreuse, les autres pathologies
associées éventuelles (en particulier antécédent d'ulcère
gastro-duodénal), toute notion d'allergie (particulièrement aux produits
contenant du polysorbate 80) ainsi que tout traitement concomitant pris par le patient.
- Examen clinique complet avec poids,
taille, indice de performance, température, signes vitaux, examen tumoral
avec mensurations (faire un schéma de la tumeur et des adénopathies
cervicales, préciser la mobilité laryngée), examen neurologique.
- ECG ou échographie ou scintigraphie
cardiaque en cas d'antécédents cardiaques
- Examen pan-endoscopique sous anesthésie
générale avec biopsies.
*dans les 7 jours avant la randomisation et la première perfusion de
chimiothérapie il doit être vérifié cliniquement et il faut informer le patient
et obtenir son consentement écrit et signé.
5.2.2. Bilan biologique
Il devra être réalisé au plus
tard 7 jours avant la première perfusion de chimiothérapie et doit comporter :
- Numération formule sanguine (NFS), plaquettes.
- Ionogramme sanguin, calcémie, protidémie, albuminémie,
créatininémie, bilan hépatique avec bilirubinémie, ASAT et ALAT,
phosphatases alcalines (PAL).
5.2.3. Imagerie
Elle devra être réalisée dans les 3 semaines
qui précèdent la première perfusion de chimiothérapie (TPF):
- Tomodensitométrie du pharyngo-larynx et des aires ganglionnaires
cervicale
- Tomodensitométrie thoracique.
- Radiographie panoramique dentaire et
soins dentaires si nécessaire avant la radiothérapie.
- Echographie hépatique et/ou scanner
abdominal en cas de signes d’appel.
- Scintigraphie osseuse en cas de signes
d'appel clinique.
5.2.4. Evaluation de la réponse
L’évaluation de la
réponse sera faite 3 semaines après la dernière cure de chimiothérapie par
l’examen physique (laryngoscopie indirecte et endoscopie) et par imagerie
(scanner cervico-thoracique).
La réponse sera évaluée
globalement sur l’ensemble des sites de la maladie (T et N) et sera évaluée
séparément sur chacun des sites (réponse tumorale et réponse ganglionnaire).
La disparition
macroscopique clinique et radiologique de toute tumeur avec re-mobilisation
laryngée sera considérée comme une réponse complète. Des biopsies au
site initial peuvent être effectuées mais ne sont pas nécessaires à
l’affirmation de la réponse complète.
La réponse majeure
est définie après chimiothérapie comme la régression de plus de 50 % du volume
tumoral évalué cliniquement (laryngoscopie indirecte et endoscopie) et
scanographiquement, associée à une
re-mobilisation complète des structures laryngées évaluée en laryngoscopie
indirecte.
Les patients en
progression pendant le cycle 1 ou le cycle 2 seront traités selon les habitudes
de chaque centre participant, sortiront de l’étude mais continueront d’être
suivis.
Les patients sans
réponse majeure après le troisième cycle seront traités par chirurgie selon les
modalités initialement prévues, sortiront de l’étude mais continueront d’être
suivis.
Les
patients avec une réponse majeure ou complète après le troisième cycle restent
dans l’étude et sont randomisés pour recevoir la radiothérapie associée soit au
cisplatine, soit à l’ErbituxÒ.
Le Tableau 1 résume les différentes investigations réalisées au
cours de l’étude.
Tableau 1 : Schéma des investigations au cours de l’étude
|
PARAMETRES |
Sélection |
Chimiothérapie d’induction (CI) |
Evaluation de la CI |
||
|
Délai avant 1ère.
perf. |
|
Par sem. |
Toutes les 3 sem. |
3 sem. après la 3èmecure (4) |
|
|
Consentement
écrit |
Obligatoire |
X |
|
|
|
|
Histoire
de la maladie |
21 jours |
X |
|
|
|
|
Examen
Clinique |
7 jours |
X |
|
X |
X |
|
ECG
(1) |
21 jours |
X |
Conforme aux indications |
||
|
Symptômes
locaux |
7 jours |
X |
|
X (C2) |
X |
|
Événements
indésirables |
|
|
|
X |
X |
|
Hématologie
|
7 jours |
X |
X
(3) |
|
X |
|
Biochimie
|
7 jours |
X |
|
X |
X |
|
Evaluation
tumorale -
Examen physique -
Pan-endoscopie avec biopsies -
TDM cervico-thoracique - Echographie hépatique -
Scintigraphie osseuse (2) |
7 jours 21 jours 21 jours
21 jours |
X X X
X |
|
X |
X X X |
|
Qualité
de vie |
|
|
|
|
X |
(1) ou
échographie ou scintigraphie cardiaque en cas d’antécédents cardiaques
(2) en cas de
signe d’appel clinique
(3) tous les 2
jours si neutropénie grade 4
(4) ou 2 à 4
semaines après la dernière cure de chimiothérapie en cas de progression pendant
le cycle 1 ou le cycle 2 ou de mauvaise tolérance
5.2
Schéma de
l'essai
Sélection des patients
Tumeurs
avancées ou modérément avancées du pharyngo-larynx non pré-traitées et
opérables
ß
chirurgie
supra-cricoïdienne possible : non éligible, chirurgie d’emblée (LSC)
tumeur T3
infiltrante trans-glottique : non éligible, chirurgie d’emblée (LT)
tumeur T4 par
destruction massive du cartilage : non éligible, chirurgie d’emblée (LT ou
PLT)
tumeur
envahissant la paroi pharyngée postérieure ou la bouche de l’œsophage :
non éligible, chirurgie d’emblée (PLT élargie ou PLTC + reconstruction)
ß
autres
cas : patient éligible
ß
bilan complet
satisfaisant et consentement éclairé signé : patient incluable
ß
enregistrement
dans l’étude
ß
mise en route
dans les 7 jours de la chimiothérapie d’induction, 3 cycles
ß
3 semaines
après la fin de la chimiothérapie d’induction : endoscopie + scanner
cervico-thoracique
évaluation
comparative
ß
- réponse tumorale < 50 % ou non re-mobilisation du
larynx : non randomisable, chirurgie (LT ou PLT) puis
radiothérapie Þ sort de l’étude mais continue d’être
suivi
ou
- réponse > 50 % et re-mobilisation du larynx :
randomisable
ß
randomisation
ß
- radiothérapie + cisplatine (bras A)
ou
- radiothérapie + ErbituxÒ (bras B)
ß
3 mois après
la fin de la radiothérapie
ß
évaluation
objectif principal
endoscopie +
scanner cervico-thoracique
ß
- reliquat tumoral : chirurgie (LT ou PLT) Þ sort de l’étude mais continue d’être
suivi
ou
- pas de reliquat tumoral
ß
surveillance
nouveau
bilan : endoscopie + scanner cervico-thoracique à 18 mois
(objectif
secondaire)
6. TRAITEMENTS
6.1 Caractéristiques des traitements
Le docétaxel pour le traitement d’induction sera fourni par Sanofi-Aventis. Le cisplatine et le 5-fluorouracile pour le traitement d’induction seront prescrits par chaque centre et seront utilisés sous leur forme commerciale.
Cetuximab (ERBITUX®) sera fourni par Merck KGaA (Darmstadt, Allemagne).
Forme et Présentation : Solution pour perfusion à 2 mg/ml (incolore, pouvant contenir des particules visibles blanchâtres et amorphes associées au produit) : flacon de 50 ml.
Un flacon de solution pour perfusion à 50 ml contient :
. Principe actif : cetuximab 100 mg (anticorps monoclonal chimérique IgG1 produit à partir d’une lignée cellulaire de mammifère (Sp2/0) par la technologie de l’ADN recombinant.
. Excipients : phosphate monosodique, phosphate disodique, chlorure de sodium, eau ppi.
Le cisplatine pour le traitement associé à la radiothérapie sera prescrit par chaque centre et sera utilisé sous sa forme commerciale.
6.2 Modalités d'administration des traitements
6.2.1 Chimiothérapie d’induction
Modalités d’administration :
Docétaxel 75 mg/m² sera administré à J1 de
chaque cure, toutes les 3 semaines, par perfusion IV d'une heure suivie du
cisplatine 75 mg/m² administré à J1 par perfusion d'une heure suivie elle-même
du 5-FU, 750 mg/m²/j administré en perfusion continue de J1 à J5.
Les
cycles seront répétés toutes les 3 semaines jusqu'à un total de 3 cycles. Le
traitement sera interrompu en cas de progression, de toxicité inacceptable, ou
en cas de refus du patient. Pour les patients en progression, le traitement
chirurgical sera proposé.
Prémédication :
- Dexaméthasone 8 mg per os, 2 fois par
jour pendant 3 jours, à débuter la veille de la perfusion de docétaxel
(selon les habitudes locales on pourra remplacer par methylprednisolone 40
mg ou par prednisolone 50 mg).
- Ciprofloxacine (ou équivalent) 500 mg
per os 2 fois par jour pendant 10 jours (de J5 à J15) et ce à chaque
cycle.
- Antiémétique (antagoniste 5 HT3) avant
et après l'administration de cisplatine.
- L'administration de G-CSF n'est pas
autorisée à titre préventif au 1er cycle.
- Le lénograstime, rHu-G-CSF glycosylé, à
la dose de 150 µg/m²/j pendant dix jours ou jusqu'à obtention d'un taux de
polynucléaire neutrophile ³ 1500/mm3 sur 2 numérations
successives après la date présumée du nadir peut être administré à titre
préventif à partir du 2ème cycle et pour les cycles ultérieurs
dans les situations suivantes :
ü
patients ayant
présenté un premier épisode de neutropénie fébrile ou d'une infection,
ü
absence de
récupération hématologique (PNN < 1,5. 106/l) malgré un report de
cure d'une semaine.
ü
patients ayant
présenté une neutropénie de grade 4 d'une durée supérieure à 7 jours.
Durée
du traitement par chimiothérapie :
6.2.2. Radiothérapie
Tous les patients en
réponse complète ou majeure recevront une irradiation externe après
chimiothérapie d’induction.
NB : En cas de dissociation entre la réponse ganglionnaire et la réponse tumorale locale (réponse tumorale complète ou majeure mais réponse ganglionnaire insuffisante) et en l’absence de continuité initiale entre la tumeur et les ganglions, il est possible de proposer une préservation laryngée par radiothérapie. Il est laissé à l’appréciation de chaque institution de réaliser un curage ganglionnaire avant cette radiothérapie si la réalisation de celui-ci ne compromet pas la mise en route de la radiothérapie dans les délais impartis.
La radiothérapie sera
débutée après un intervalle libre minimum de 3 semaines et au maximum de 7
semaines après le début de la dernière cure de chimiothérapie et sera pratiquée
en mode fractionné conventionnel. La radiothérapie ne sera débutée que si les
critères suivants sont satisfaits :
- fonction hématologique correcte : PNN > 1,5.106/L,
plaquettes > 100.106/L, hémoglobine > 106/L
- réalisation des soins dentaires et prophylaxie fluorée adéquate.
6.2.2.1. Remise en état dentaire
Tous les patients
recevant le traitement par radiothérapie doivent avoir un examen oral et
bucco-dentaire incluant un examen clinique et radiologique. Les règles
habituelles consistent en :
- L’ablation dentaire quand la préservation n’est pas possible.
- Des procédures de traitement des caries pour les lésions
superficielles n’envahissant pas la pulpe.
- Des traitements dentaires adaptés pour les caries envahissant la
pulpe.
- Maintenance d’une hygiène optimale et mise en place d’un programme
de préservation fluorée avec des gouttières personnalisées effectuées sur
empreintes.
Quand les extractions
sont nécessaires, elles doivent être réalisées selon les règles habituelles de
pratiques de ces avulsions avant la radiothérapie et doivent être aussi peu traumatisantes
que possible. La régularisation de la crête alvéolaire et la fermeture des
muqueuses doivent être effectuées lors de l’extraction. Si le site des
avulsions est compris à l’intérieur du volume irradié, l’exposition osseuse
doit être recouverte avant la mise en place de la radiothérapie ce qui
nécessite habituellement 10 jours.
Les extractions dentaires
après irradiation doivent être évitées. Si elles sont néanmoins rendues
nécessaires par la clinique, une antibiothérapie prophylactique doit être
donnée en post-opératoire pour une durée comprise entre 10 et 15 jours.
6.2.2.2. Immobilisation du patient
Tous les patients seront irradiés en décubitus dorsal. Une procédure
d’immobilisation utilisant des masques de conformation doit être utilisée pour
s’assurer que la précision et la reproductibilité du positionnement du patient
durant la radiothérapie seront optimales. Il est recommandé d’utiliser un
masque d’immobilisation de la tête, du cou et si possible des épaules (masque 5
points). Les faisceaux lasers orthogonaux doivent être utilisés pour identifier
les coordonnées du système de référence dessiné sur le masque.
6.2.2.3. Acquisition des coupes scanner dosimétriques
Des coupes
scanographiques dosimétriques comportant au minimum la base du crâne jusqu’à la
clavicule seront acquises en position de traitement. L’épaisseur des coupes
doit être au maximum de 5 mm (au mieux 3 mm). Ce scanner dosimétrique sera
réalisé en position de traitement avec l’ensemble des procédures et des
dispositifs d’immobilisation utilisés aussi bien au simulateur que sur les
tables de traitement. Pour augmenter le contraste entre les vaisseaux et les
tissus mous péri-lésionnels, un agent de contraste devra être utilisé en
respectant les protocoles institutionnels.
6.2.2.4. Définition des volumes
6.2.2.4.1. Sélection du volume cible anatomo-clinique (CTV)
·
Le premier CTV (appelé CTV1) doit inclure le
volume-cible tumoral anatomique (GTV-T) avec une marge de sécurité, le ou les
ganglion(s) envahi(s) s’il est présent (GTV-N) (éventuellement GTV-N
homolatéral et GTV-N controlatéral) et toutes les aires ganglionnaires à risque
d’extension microscopique. Les GTV (T et N) doivent être définis à partir
des volumes tels qu’ils étaient avant la chimiothérapie d’induction et non pas
sur le résidu éventuel.
Les recommandations
suivantes doivent être suivies pour la sélection des volumes ganglionnaires en
fonction des sites tumoraux primitifs.
|
Site de la Tumeur primitive |
Aires ganglionnaires à inclure dans le CTV |
|
|
|
homolatéral |
Controlatéral |
|
Hypopharynx Larynx |
II-III-IV + RP
pour T de paroi post du pharynx+ VI pour apex du sinus piriforme II-III-IV + VI si
extension trans ou sous glottique |
II-III-IV + RP
pour T de paroi post du pharynx II-III-IV + VI si extension trans ou sous glottique |
NB : II = groupe ganglionnaire sous-digastrique, III = groupe ganglionnaire sus-omohyoïdien, IV = groupe ganglionnaire sous-omohyoïdien, RP = ganglions rétro-pharyngiens, VI = ganglions des chaînes récurrentielles.
·
Le 2ème CTV (appelé CTV2) doit inclure
les GTV (T et N) avec une marge de sécurité
Délimitation du volume cible anatomo-clinique (CTV)
Les niveaux
ganglionnaires seront délimités sur chaque coupe du scanner dosimétrique selon
les recommandations définies par le consensus international publié par Grégoire
en 2003.
Pour le volume cible
anatomo-clinique de la tumeur primitive, une marge de sécurité tiendra compte
du territoire et du compartiment tumoral situé dans la région cervico-faciale
(par exemple, les espaces para-pharyngés ou l’espace pré-épiglottique), de la
présence de points de faiblesse (l’épiglotte) ou d’éléments limitant
l’extension tumorale (ligaments hyo-épiglottique, corticale osseuse) pour
limiter les espaces qui doivent être ajoutés au GTV. Pour les tumeurs du
pharyngo-larynx, il est recommandé d’inclure l’espace pré-épiglottique et le
cartilage thyroïde. La détermination de ce CTV se fera selon les
recommandations de Eisbruch et coll.
6.2.2.4.2. Délimitation du volume cible planifié (PTV)
Une marge de sécurité
doit être rajoutée autour du CTV1 et 2 pour définir les PTV1 et PTV2. Ces
marges doivent tenir compte des incertitudes de positionnement du patient sur
la table de traitement. Cette marge doit être sélectionnée dans chaque centre
participant à l’étude en fonction de leur équipement, de leur technique
d’irradiation et de leurs expériences. Typiquement, pour les patients
immobilisés avec une fixation complète de la tête et des épaules, une marge de
4 à 5 mm apparaît adaptée.
6.2.2.4.3. Délimitation des organes à risque et volume intégrant les organes à risque
La moelle épinière
(depuis la base du crâne jusqu’à la première vertèbre dorsale) doit être prise
en compte en utilisant son contour externe. La parotide et les glandes
sous-maxillaires doivent être délimitées également. Si possible, la mandibule
doit faire l’objet d’un contourage propre. Une marge de sécurité devra être
ajoutée autour de la moelle épinière pour tenir compte de l’incertitude de
positionnement du patient. Cette marge doit être sélectionnée par chaque centre
participant en fonction de leur équipement, de leur technique et de leurs
expériences. Typiquement, les patients étant immobilisés avec un dispositif de
fixation complet de la tête et des épaules, une marge de 4 à 5 mm apparaît
adaptée.
6.2.2.5. Équipement
Il est demandé d’utiliser
un accélérateur linéaire capable de délivrer des photons de 4 à 8 MV.
6.2.2.6. Techniques d’irradiation
Tous les patients seront
traités par une technique isocentrique. Tous les champs seront traités tous les
jours. L’arrangement des faisceaux et le choix des énergies sont laissés à la
discrétion des investigateurs sous réserve qu’ils respectent les
recommandations définies dans le protocole. Il peut s’agir d’une technique
classique avec faisceaux latéraux et faisceau antérieur ou d’une technique
conformationnelle 3D. La RT avec modulation d’intensité n’est pas autorisée.
6.2.2.6.1. Prescription de dose, spécification de la dose et rapport de la dose au PTV
La spécification de la
dose et son rapport devront suivre les règles du rapport ICRU 50 et 62 [ICRU,
1993; ICRU, 1999].
Les doses seront
prescrites spécifiées et rapportées au point ICRU. Les histogrammes dose-volume
seront générés pour les structures d’intérêt.
·
PTV 1: doit recevoir une dose de 54 Gy en 27 fractions (1 fraction par jour
de 2 Gy et 5 fractions par semaine (exceptionnellement 4 fois 2.25 Gy) ;
95 % du PTV1 devra recevoir au moins 95 % de la dose prescrite.
·
PTV2 : doit recevoir une dose de 70 Gy en 35 fractions selon le même
fractionnement ; 95 % du PTV2 devra recevoir au moins 95 % de la dose
prescrite.
Doses à la moelle
épinière : 44 Gy au maximum.
Moins de 5 % d’organe à risque devra recevoir une dose de 50 Gy.
6.2.2.6.2. Dosimétrie :
Elle sera évaluée essentiellement sur les
histogrammes doses-volumes :
Il est indispensable de
pouvoir fournir les données suivantes :
·
Dose totale au point ICRU
·
HDV du PTV1
·
HDV du PTV2
6.2.2.6.3. Vérification du positionnement au cours des traitements
Le positionnement des
patients devra être vérifié au cours des trois premiers jours de traitement. Si
ce positionnement est correct, la vérification sera effectuée au moins une fois
par semaine soit par imagerie portale électronique soit par films. L’imagerie
portale électronique sera comparée avec les films de simulation ou les DRR et
toute différence dépassant le seuil d’intervention de chaque institution devra
faire l’objet d’une correction adaptée.
6.2.2.7. Toxicité aiguë
Elle sera évaluée au cours de la consultation
hebdomadaire pendant les 7 semaines de la RT et pendant les 5 semaines
consécutives. Elle sera évaluée en utilisant l’échelle CTC-AE (version 3,
2003).
6.2.3 Traitements associés à la radiothérapie
6.2.3.1. Cisplatine (bras A)
Le cisplatine sera administré en perfusion IV d’une heure à la dose de 100 mg/m² aux jours 1, 22 et 43 de la radiothérapie.
Le cisplatine est utilisé sous sa forme commerciale et l’investigateur devra suivre les procédures d’administration décrites par le fabricant.
6.2.3.2. Cetuximab (bras B)
Les modalités d’administration du cetuximab seront les suivantes :
· La première perfusion intraveineuse sera réalisée à la dose de 400 mg/m² (=200 mL/m²).
Avant la première perfusion, les patients doivent recevoir
une prémédication par un antihistaminique afin de réduire les risques de
réaction allergique ou d’hypersensibilité.
La perfusion de cetuximab est réalisée sur une durée de 120 minutes et la vitesse maximale de perfusion ne doit pas dépasser 5 mL/minute. La ligne de perfusion doit être rincée avec une solution de chlorure de sodium stérile à 0,9 % pour préparation injectable à la fin de la perfusion. Les signes vitaux seront contrôlés avant, pendant, immédiatement après et une heure après la fin de la perfusion et seront reportés dans le cahier d’observation.
· Les administrations ultérieures seront réalisées à la dose de 250 mg/m² (=125 mL/m²) aux jours 8, 15, 22, 29, 36 et 43 de la radiothérapie. Une prémédication par un antihistaminique est recommandée. Pour les modifications de traitement en fonction des événements indésirables, se référer au paragraphe 6.3.2.
La perfusion de cetuximab est réalisée sur une durée de 60 minutes et la vitesse maximale de perfusion ne doit pas dépasser 5 mL/minute. La ligne de perfusion doit être rincée avec une solution de chlorure de sodium stérile à 0,9 % pour préparation injectable à la fin de la perfusion.
Une surveillance étroite du patient (incluant les signes vitaux) est nécessaire pendant la perfusion et jusqu’à une heure après la fin de la perfusion afin d’observer la survenue potentielle d’événement indésirable (en particulier réaction de type allergie ou hypersensibilité). Seules les anomalies considérées comme événements indésirables seront reportées dans le cahier d’observation.
Les
perfusions de cetuximab doivent être programmées tous les 7 jours, si possible le même jour de la
semaine, et ne doivent pas être décalées de plus de 3 jours.
6.3 Modifications des modalités de traitement en fonction de la tolérance
6.3.1. Chimiothérapie d’induction
·
Tolérance hématologique (critères
NCI-CTCAE, version 3.0)
|
NADIR |
|
|
PNN (x106/l) |
Dose cycle suivant |
|
> 0,5 |
Pas de modification |
|
> 0,5 d'une durée < 7 jours sans fièvre |
Pas de modification |
|
< 0,5 (grade 4) plus de 7 jours et/ou neutropénie fébrile* et/ou infection documentée |
ü 1er épisode :
prescription de lenograstime (150 µg/m²/j) en préventif pour tous les
cycles suivants ü 2ème épisode :
malgré la ciprofloxacine et le lenograstime, réduction des doses de docétaxel
de 75 à 60 mg/m² |
* Définition d'une neutropénie fébrile : fièvre, grade 2 (température > 38.1°C) concomitant avec une
neutropénie grade 4 (PNN < 0,5) nécessitant une antibiothérapie IV et/ou une
hospitalisation.
|
NFS à J21 |
|
|
PNN (x106/l) |
Dose et date du cycle |
|
> 1,5 |
J21 et dose adaptée au
nadir |
|
< 1,5 |
Retarder de 1 semaine : ü si PNN > 1,5.106/l,
se reporter au tableau précédent (concernant le Nadir) pour la conduite à
tenir. ü
si PNN < 1,5.106/l, prescription de lenograstime (150
µg/m²/j) pendant 7 jours et effectuer la cure à J35 en cas de récupération. ü
En l'absence de récupération après 2 semaines : arrêt de la
chimiothérapie. |
En cas (rare) de toxicité plaquettaire grade 3/4,
transfusion à la demande.
·
Tolérance non
hématologique (critère NCI-CTCAE, version 3.0)
|
Réaction
cutanée Grades 0, 1, 2 Grade 3 Grade 4 |
Pas de modification Retarder la cure suivante de 1 à 2 semaines
jusqu'à obtention d'un grade < 1, puis retraiter en réduisant la
dose de docétaxel à 60 mg/m². En l'absence de récupération, arrêt de la
chimiothérapie. Arrêt de la chimiothérapie. |
|
Diarrhée Grades 1, 2, 3 Grade 4 |
Traitement prophylactique au cycle suivant. Si survenue d'un nouvel épisode de grade £ 3,
réduction de 20% des doses de 5 FU : de 750 à 600 mg/m²/j. Arrêt de la chimiothérapie. |
|
Bilan
hépatique ASAT/ALAT et
PAL < 1,5 x LNS <
5 x LNS |
Pas de modification |
|
> 1,5 x LNS à < 2,5 LNS <
2,5 LNS |
Pas de modification |
|
> 2,5 x LNS à < 5 x LNS <
2,5 LNS |
Réduction des doses de docétaxel de 75 à 60 mg/m² |
|
> 1,5 LNS à >
2,5 LNS < 5 LNS à < 5 LNS |
Réduction des doses de docétaxel de 75 à 60 mg/m² |
|
> 5 LNS
et/ou 5 LNS |
Retarder jusqu'à un maximum de 2 semaines. En
l'absence de récupération, arrêt de la chimiothérapie |
|
Stomatite Grade > 3 > 48 h Grade 4 |
Réduction de 20 % des doses de 5-FU : de 750 à Arrêt de la chimiothérapie. |
|
Neuropathie
périphérique Grade 0, 1 Grade 2 Grade 3 |
Pas de modification Réduction des doses de cisplatine : 50 mg/m² Arrêt de la chimiothérapie. |
|
Ototoxicité
Grade 3 |
Arrêt de la chimiothérapie. |
|
Néphrotoxicité
Créatinine > grade 2 (> 1,5 x LNS)
malgré une réhydratation |
Si clairance de la créatinine (CC) ³ 60
ml/min : pas de modification de dose, refaire la CC avant chaque cycle. Si 40 ³ CC £ 60
ml/min : réduction des doses de cisplatine de 50 % pour les cycles suivants
(ne doit plus être ré-escaladée). Si pas de récupération ou si CC < 40
ml/min, le traitement sera poursuivi sans cisplatine jusqu'à la fin de
l'essai. |
|
Autres
effets secondaires : grade >
3 |
En dehors de l'asthénie, des nausées et des
vomissements, des altérations unguéales et de l'alopécie : retarder le cycle
suivant de 1 à 2 semaines jusqu'à résolution à un grade < 1. |
Abréviations :
CC : clairance de la créatinine ; LNS : Limite Normale
Supérieure ; PAL : phosphatases alcalines.
6.3.2. Cetuximab
Les adaptations de posologie, les reports d’administration et omissions pour un maximum de 2 perfusions consécutives de cetuximab sont autorisés dans les circonstances décrites ci-après. Les réductions de posologie de cetuximab sont définitives. Si plus de deux perfusions successives de cetuximab ne sont pas administrées, le patient doit sortir de l’étude.
Réactions allergiques / hypersensibilité :
En cas de réaction allergique ou d’hypersensibilité, l’investigateur doit prendre en charge le patient en fonction des dernières thérapeutiques disponibles.
Les recommandations concernant les modifications de traitement par cetuximab en cas de réactions allergiques, basées sur l’expérience acquise en Recherche et Développement et codifiées selon les critères du NCI-CTCAE (se référer à l’Annexe VII), sont résumées dans le Tableau 2.
Tableau 2 : Modifications des modalités de traitement par cetuximab en fonction des
réactions allergiques /hypersensibilité
selon les critères du NCI-CTCAE (Version 3.0)
|
Grade NCI
-CTCAE |
Traitement
|
|
Grade 1 |
Réduire le débit de la perfusion du cetuximab de 50
% et suivre attentivement l’évolution. La durée totale de la perfusion du cetuximab à dose
hebdomadaire ne doit pas dépasser 240 minutes. |
|
Grade 2 |
Arrêt
de la perfusion de cetuximab. Traitement
par bronchodilatateurs, oxygène, etc … en fonction de l’état clinique. Si
retour à la normale ou diminution à grade 1, poursuivre la perfusion à 50 %
de la vitesse initiale en surveillant attentivement le patient.
|
|
Grade 3 |
Arrêt immédiat de la perfusion de cetuximab. Traitement
par épinéphrine, bronchodilatateurs, anti-histaminiques, glucocorticoides,
vasopresseurs, oxygène, etc…, en fonction de l’état clinique. Pas
de reprise du cetuximab même à distance de l’épisode. |
|
Grade 4 |
Arrêt
immédiat du traitement par cetuximab sans retraitement ultérieur. |
Reprise du traitement après
réactions allergiques /hypersensibilité
Une fois que la vitesse de perfusion du cetuximab a été diminuée pour toxicité de type allergie ou hypersensibilité, cette vitesse sera maintenue pour les administrations ultérieures de cetuximab. Si un second épisode d’allergie ou hypersensibilité survient alors que le débit de perfusion est déjà ralenti, la perfusion doit être arrêtée et le patient doit sortir de l’étude. Si un grade 3/4 d’allergie ou d’hypersensibilité est notifié, le traitement par cetuximab doit être définitivement arrêté quel que soit le moment de survenue au cours de l’étude.
Toxicité cutanée :
Pour les éruptions acnéiformes de grade 1 ou 2, un traitement local de type anti-acnéique ou anti-rosacé (par exemple peroxyde de benzoyle, érythromycine) ou par antibiothérapie systémique (type tétracycline comme doxycycline 100 mg/jour) peut être envisagé.
Les patients présentant des réactions de grade ³ 3 doivent être adressés à un dermatologue pour avis thérapeutique. En cas de prurit, un traitement oral par antihistaminique est conseillé. En cas de sécheresse cutanée, l’utilisation de crèmes émollientes est bénéfique. Des fissures cutanées peuvent survenir en cas de sécheresse ; elles peuvent être traitées par des pansements.
Les modalités d’adaptation des doses du cetuximab dans le cas de la survenue d’une toxicité cutanée de grade 3 sont résumées dans la Figure 1.
Figure 1 : Adaptation
des doses du cetuximab dans le cas de la survenue d’une toxicité cutanée de
grade 3
En cas de toxicité cutanée de grade 3, le traitement par cetuximab peut être retardé jusqu’à 14 jours sans changement de posologie. Lorsque le grade de toxicité diminue à un grade 2 ou moins, le traitement par cetuximab peut être repris.
Devant la survenue d’un second ou troisième épisode de toxicité de grade 3, le traitement par cetuximab peut être à nouveau décalé pendant une période maximale de 2 semaines consécutives avec réduction concomitante de la posologie respectivement à 200 mg/m² puis 150 mg/m² (Figure 1).
Une fois que la posologie de cetuximab a été réduite, elle sera conservée pour les perfusions ultérieures.
Le traitement par cetuximab doit être arrêté définitivement dans les cas où plus de 2 perfusions consécutives n’ont pas été administrées ou si un quatrième épisode de grade 3 survient malgré les réductions de posologie du cetuximab (Figure 1).
Cependant, le cetuximab peut être arrêté immédiatement et de façon définitive sur seule décision de l’investigateur, dans la mesure où il considère que cela est nécessaire pour le patient.
La posologie du cetuximab est modifiée seulement en cas de survenue de toxicités cutanées de grade 3 corrélées à l’administration du cetuximab (Figure 1). L’administration du cetuximab reste inchangée dans le cas où les toxicités sont corrélées à d’autres thérapeutiques (chimiothérapie concomitante et/ou radiothérapie). En cas de report d’administration de chimiothérapie, le patient doit continuer à recevoir le cetuximab comme prévu dans le protocole.
Arrêt ou interruption du traitement par
cetuximab
Le traitement par cetuximab peut
également être retardé ou interrompu si le patient développe une maladie intercurrente (par exemple
infection). Si selon l’avis de l’investigateur, le traitement par cetuximab
nécessite d’être interrompu, la maladie intercurrente doit être résolue dans un
laps de temps n’excédant pas deux perfusions successives de cetuximab.
Après l’interruption, le patient peut reprendre le traitement par cetuximab à la
posologie de la dernière perfusion administrée avant l’interruption du
traitement. La dose initiale utilisée lors de la première injection (400 mg/m²)
n’est jamais répétée.
Si le traitement doit être
interrompu plus de 14 jours, le traitement est alors définitivement arrêté.
Dans certains cas, l’investigateur peut demander au promoteur l’autorisation de
poursuivre le traitement au-delà de cette période. Ceci doit être notifié dans
le cahier d’observation.
En cas de report
d’administration du cetuximab, la radiothérapie concomitante peut être
poursuivie selon les modalités décrites dans le protocole.
6.4 Chirurgie
6.4.1 Chirurgie après chimiothérapie d’induction
Les patients n’étant pas en réponse majeure après la chimiothérapie
seront traités par chirurgie. L’intervention aura lieu 3 à 6 semaines après la
dernière cure.
Une radiothérapie postopératoire est systématique dans les tumeurs de
l’hypopharynx et de la margelle laryngée. Dans les tumeurs laryngées, elle est
discutée au cas par cas selon les centres en fonctions des constations
anatomo-pathologiques sur la tumeur primitive et en fonction de l’envahissement
ganglionnaire.
Quand elle est réalisée, cette radiothérapie post-opératoire est
délivrée selon des modalités laissées au libre choix des institutions en
fonction des habitudes locales et avec des doses basées sur les données de
l’examen anatomo-pathologique de la pièce opératoire.
·
Chirurgie de la tumeur primitive
La chirurgie réalisée sur les tumeurs n’ayant pas répondu suffisamment à
la chimiothérapie d’induction est exactement celle qui aurait été réalisée
avant cette chimiothérapie. C’est-à-dire qu’en aucun cas elle ne doit être plus
limitée. La question de la déflation thérapeutique en terme de largeur de
l’exérèse tumorale grâce à une chimiothérapie première (le
« downstaging ») est une question à laquelle cet essai n’a ni le
design ni la volonté de répondre. Les seules techniques autorisées sont donc
les classiques laryngectomies totales avec ou sans pharyngectomie partielle. La
technique de Pearson (« near-total laryngectomy ») n’est autorisée
que si elle était réalisable initialement (c’est-à-dire que si la partie du
pharyngo-larynx qui sera conservé pour fabriquer le shunt phonatoire n’était
pas envahie par la tumeur ou à son contact initialement).
En revanche si la tumeur a progressé mais reste accessible à un geste
chirurgical, celui-ci doit être, évidemment, adapté aux nouvelles limites
tumorales, ce qui peut nécessiter des exérèses plus larges que celles prévues
initialement, et même nécessiter des procédés de reconstruction de la filière
digestive (lambeaux musculo-cutanés ou lambeaux libres) ou de protection des
sutures (lambeaux musculaires).
Les détails techniques comme la résection de l’os hyoïde, des muscles
sous hyoïdiens et de l’hémi-glande thyroïde sont laissés à la libre
appréciation des opérateurs puisque compte tenu des critères d’éligibilité et
de non-éligibilité leur envahissement même microscopique est a priori
peu probable. De même le choix d’effectuer la laryngectomie de haut en bas et
de bas en haut est laissé à l’appréciation de chacun en fonction de l’extension
tumorale et de la morphologie du
patient. L’exérèse doit passer macroscopiquement à au moins 1 cm des limites
tumorales sur la muqueuse pharyngée pour les tumeurs hypopharyngées ou les
tumeurs laryngées atteignant ou débordant la margelle du larynx. En aucun cas
elle ne doit se faire à moins de 5 mm de la tumeur. Elle doit être distante de
1,5 cm des limites tumorales au niveau trachéal pour les tumeurs
endo-laryngées.
L’utilisation de lambeau n’est a priori pas nécessaire compte
tenu des critères d’éligibilité mais leur utilisation après chimiothérapie est
elle aussi laissée à l’appréciation des opérateur.
Enfin la mise en place d’une prothèse phonatoire par poncture
trachéo-oesophagienne, quel qu’en soit le modèle et qu’elle soit posée en
per-opératoire ou de façon différée, est laissée au choix de chaque institution
en fonction de ses protocoles ou de chaque opérateur en fonction des
constatations per-opératoires ou des souhaits et motivations des patients.
·
Chirurgie des aires ganglionnaires cervicales
Les laryngectomies totales et pharyngo-laryngectomies totales seront
toujours associées à une chirurgie des aires ganglionnaires cervicales. Au
cours des pharyngolaryngectomies totales, l’évidemment ganglionnaire cervical
est le plus souvent réalisé en monobloc avec la tumeur mais reste au choix des
opérateurs.
Un traitement bilatéral des aires ganglionnaires cervicales doit être
réalisé systématiquement pour les tumeurs sus-glottiques, en cas
d’envahissement ganglionnaire classée N2c ou en cas de lésion proche de la
ligne médiane ou, a fortiori, la dépassant.
En fonction de la présence et de la taille ou de l'absence
d'adénopathie, l'évidement est radical ou radical modifié (fonctionnel). Qu'il
soit modifié ou non, l'évidement ganglionnaire cervical doit emporter les aires
ganglionnaires suivantes : IIA = sous-digastrique pré-spinale, IIB =
sous-digastrique sus et rétrospinale, III = sus-omo-hyoïdienne, IV =
sous-omo-hyoïdienne. L’évidemment des aires V (= spinale inférieure) et IB
(sous-mandibulaire) est laissé à l’appréciation des opérateurs en fonction de
l’extension de la lésion tumorale. Par définition l’aire pré-laryngée (VI) est
réséquée lors de la laryngectomie. Un évidement ganglionnaire récurrentiel
(VIbis) est pratiqué pour les cancers de la paroi hypopharyngée latérale, du
fond du sinus piriforme et les tumeurs endolaryngées à extension sous glottique
et/ou envahissant l'espace paraglottique. Ce geste est facilité par une
lobectomie thyroïdienne homolatérale.
Devant une adénopathie sous-digastrique mesurant cliniquement 2 cm ou
plus, il faut enlever le ventre postérieur du digastrique et le muscle
stylo-hyoïdien et remonter l'évidement haut dans l'espace rétro-stylien.
En cas de réponse majeure tumorale mais incomplète ganglionnaire, le
traitement chirurgical des aires ganglionnaires cervicales sera effectué selon
les mêmes principes.
6.4.2 Chirurgie après radiothérapie pour tumeur persistante
Les patients n’étant pas en réponse complète 3 mois après la
radiothérapie seront traités par chirurgie. L’intervention aura lieu 3 à 4 mois
(au plus tard) après la fin de la radiothérapie.
·
Chirurgie de la tumeur primitive
La chirurgie réalisée sur les tumeurs persistantes après la
radiothérapie doit être, évidemment, adaptée aux nouvelles limites tumorales,
ce qui peut nécessiter des exérèses plus larges que celles prévues
initialement, et même nécessiter des procédés de reconstruction de la filière
digestive (lambeaux musculo-cutanés ou lambeaux libres) ou de protection des
sutures (lambeaux musculaires). En revanche pour ces tumeurs persistantes elle
ne peut pas être plus limitée qu’elle ne l’aurait été initialement.
Les détails techniques comme la résection de l’os hyoïde, des muscles
sous hyoïdiens et de l’hémi-glande thyroïde sont laissés à la libre
appréciation des opérateurs puisque compte tenu des critères d’éligibilité et
de non-éligibilité leur envahissement même microscopique est a priori
peu probable. De même le choix d’effectuer la laryngectomie de haut en bas et
de bas en haut est laissé à l’appréciation de chacun en fonction de l’extension
tumorale et de la morphologie du patient. L’exérèse doit passer
macroscopiquement à au moins 1 cm des limites tumorales sur la muqueuse
pharyngée pour les tumeurs hypopharyngées ou les tumeurs laryngées atteignant
ou débordant la margelle du larynx. Elle doit être distante de 1,5 cm des
limites tumorales au niveau trachéal pour les tumeurs endo-laryngées.
L’utilisation de lambeaux est laissée à l’appréciation des opérateurs
mais des lambeaux musculaires de couverture des sutures et/ou de protection
vasculaire est conseillée.
Enfin la mise en place d’une prothèse phonatoire par poncture
trachéo-oesophagienne, quel qu’en soit le modèle et qu’elle soit posée en
per-opératoire ou de façon différée, est laissée au choix de chaque institution
en fonction de ses protocoles ou de chaque opérateur en fonction des
constatations per-opératoires ou des souhaits et motivations des patients.
·
Chirurgie des aires ganglionnaires cervicales
Pour ces persistances évolutives locales il est nécessaire de réaliser
un curage cervical associé à la laryngectomie totale ou à la
pharyngo-laryngectomie totale en cas de persistance évolutive ganglionnaire
associée et même en l’absence d’adénopathie (sauf impossibilité technique liée
aux séquelles du traitement).
Un traitement bilatéral des aires ganglionnaires cervicales doit être
réalisé systématiquement pour les tumeurs sus-glottiques, en cas
d’envahissement ganglionnaire initialement classé N2c ou en cas de lésion
initialement proche de la ligne médiane ou, a fortiori, la dépassant.
En fonction de la présence et de la taille ou de l'absence
d'adénopathie, l'évidement est radical ou radical modifié (fonctionnel). Qu'il
soit modifié ou non, l'évidement ganglionnaire cervical doit emporter les aires
ganglionnaires suivantes : IIA = sous-digastrique pré-spinale, IIB =
sous-digastrique sus et rétrospinale, III = sus-omo-hyoïdienne, IV =
sous-omo-hyoïdienne. L’évidemment des aires V (= spinale inférieure) et IB
(sous-mandibulaire) est laissé à l’appréciation des opérateurs en fonction de
l’extension de la lésion tumorale. Par définition l’aire pré-laryngée (VI) est
réséquée lors de la laryngectomie. Un évidement ganglionnaire récurrentiel
(VIbis) est pratiqué pour les cancers de la paroi hypopharyngée latérale, du
fond du sinus piriforme et les tumeurs endolaryngées à extension sous glottique
et/ou envahissant l'espace paraglottique. Ce geste est facilité par une
lobectomie thyroïdienne homolatérale.
Devant une adénopathie sous-digastrique mesurant cliniquement 2 cm ou
plus, il faut enlever le ventre postérieur du digastrique et le muscle
stylo-hyoïdien et remonter l'évidement haut dans l'espace rétro-stylien.
En cas de réponse tumorale complète mais incomplète au niveau
ganglionnaire, le traitement chirurgical des aires ganglionnaires cervicales
sera effectué selon les mêmes principes.
6.4.3 Chirurgie après radiothérapie pour tumeur récidivante
Les patients présentant une récidive tumorale et/ou ganglionnaire sont
traités chaque fois que possible par chirurgie. L’intervention aura lieu dans
le mois suivant le diagnostic de récidive.
·
Chirurgie de la tumeur primitive
La chirurgie réalisée sur les tumeurs récidivantes doit être adaptée aux
nouvelles limites tumorales, ce qui peut nécessiter des exérèses plus larges
que celles prévues initialement, et même nécessiter des procédés de
reconstruction de la filière digestive (lambeaux musculo-cutanés ou lambeaux
libres) ou de protection des sutures (lambeaux musculaires). La réalisation de
gestes plus limités est possible mais doit être proposée avec prudence et tenir
compte de la durée de l’intervalle libre.
Les détails techniques comme la résection de l’os hyoïde, des muscles
sous hyoïdiens et de l’hémi-glande thyroïde sont laissés à la libre
appréciation des opérateurs puisque compte tenu des critères d’éligibilité et
de non-éligibilité leur envahissement même microscopique est a priori
peu probable. De même, le choix d’effectuer la laryngectomie de haut en bas et
de bas en haut est laissé à l’appréciation de chacun en fonction de l’extension
tumorale et de la morphologie du patient. L’exérèse doit passer
macroscopiquement à au moins 1 cm des limites tumorales.
L’utilisation de lambeaux est laissée à l’appréciation des opérateurs
mais des lambeaux musculaires de couverture des sutures et/ou de protection
vasculaire est conseillée.
Enfin la mise en place d’une prothèse phonatoire par poncture
trachéo-oesophagienne, quel qu’en soit le modèle et qu’elle soit posée en
per-opératoire ou de façon différée, est laissée au choix de chaque institution
en fonction de ses protocoles ou de chaque opérateur en fonction des
constatations per-opératoires ou des souhaits et motivations des patients.
·
Chirurgie des aires ganglionnaires cervicales
Pour ces récidives locales il est nécessaire de réaliser un curage
cervical associé à la laryngectomie totale ou à la pharyngo-laryngectomie
totale en cas de récidive ganglionnaire associée et même en l’absence
d’adénopathie (sauf impossibilité technique liée aux séquelles du traitement).
Un traitement bilatéral des aires ganglionnaires cervicales doit être
réalisé systématiquement pour les tumeurs sus-glottiques, en cas
d’envahissement ganglionnaire initialement classé N2c ou en cas de lésion
initialement proche de la ligne médiane ou, a fortiori, la dépassant.
En fonction de la présence et de la taille ou de l'absence
d'adénopathie, l'évidement est radical ou radical modifié (fonctionnel). Qu'il
soit modifié ou non, l'évidement ganglionnaire cervical doit emporter les aires
ganglionnaires suivantes : IIA = sous-digastrique pré-spinale, IIB =
sous-digastrique sus et rétrospinale, III = sus-omo-hyoïdienne, IV =
sous-omo-hyoïdienne. L’évidemment des aires V (= spinale inférieure) et IB
(sous-mandibulaire) est laissé à l’appréciation des opérateurs en fonction de
l’extension de la lésion tumorale. Par définition l’aire pré-laryngée (VI) est
réséquée lors de la laryngectomie. Un évidement ganglionnaire récurrentiel
(VIbis) est pratiqué pour les cancers de la paroi hypopharyngée latérale, du
fond du sinus piriforme et les tumeurs endolaryngées à extension sous glottique
et/ou envahissant l'espace paraglottique.
Ce geste est facilité par une lobectomie thyroïdienne homolatérale.
Devant une adénopathie sous-digastrique mesurant cliniquement 2 cm ou
plus, il faut enlever le ventre postérieur du digastrique et le muscle
stylo-hyoïdien et remonter l'évidement haut dans l'espace rétro-stylien.
En cas de récidive uniquement ganglionnaire, le traitement chirurgical
des aires ganglionnaires cervicales sera effectué selon les mêmes principes.
6.5 Conditionnement, étiquetage et stockage des traitements à l’essai
6.5.1 Cetuximab (à confirmer ).
Conditionnement :
Cetuximab sera fourni sous forme de solution injectable à usage unique dans des flacons de 50 ml contenant 100 mg de produit soit une solution à 2 mg/ml de cetuximab.
Le cetuximab sera empaqueté dans des boîtes de 12 flacons de 50 ml contenant les instructions pour l’utilisation du produit en français.
Des filtres à usage unique seront fournis dans des sacs en plastique contenant 6 filtres chacun.
Étiquetage :
L’étiquetage des boîtes et des flacons sera réalisé conformément aux règlementations en vigueur.
En particulier, les étiquettes apposées sur les boîtes de traitement comporteront les indications suivantes :
· nom et adresse du promoteur,
· dosage, voie d’administration,
· code de l’étude,
· les mentions : « médicament pour essai clinique »,
« ne pas laisser à la portée des enfants »,
« après usage, restituer le flacon entamé au médecin ».
· conditions de stockage,
· date de péremption,
· période d’administration.
Dispensation et stockage :
Les traitements parviendront sur le site investigateur seulement après l’avis favorable du C.C.P.P.R.B.
Avant ouverture : les traitements seront conservés à une température comprise entre + 2 °C et + 8 °C et à l'abri de la lumière directe ou d’une source de chaleur. Le cetuximab ne doit pas être congelé.
La stabilité chimique et
physique en cours d’utilisation a été démontrée pour une durée de 20 heures à
25°C.
Ils seront conservés à l’écart des médicaments utilisés habituellement. L’investigateur tiendra à jour un inventaire qui inclura les informations concernant la réception, la dispensation, la récupération, le décompte des unités de traitement restantes et le retour au promoteur des produits à l’étude.
En fin d’essai, les conditionnements utilisés et non
utilisés seront comptabilisés par l’assistant de recherche clinique et
retournés au promoteur (à confirmer svp ?).
L’investigateur dispensera les traitements uniquement aux patients inclus dans l’essai, selon les procédures décrites dans le protocole. Il n’est pas autorisé à utiliser les produits de l’essai à toute autre fin.
6.5.2 Docétaxel
A compléter.
6.5.3 Autres médicaments
Pour le cisplatine et le 5-FU utilisés sous leur forme commerciale, les informations concernant le stockage seront trouvées dans leurs boîtes respectives.
6.7 Traitements concomitants
Les traitements considérés comme nécessaires pour le bien-être du patient peuvent être administrés à la discrétion de l’investigateur. En particulier une grande attention sera portée au statut nutritionnel du patient. Les modalités d’évaluation clinique et biologique du profil nutritionnel du patient et les éventuelles modalités correctrices ou préventives (supplémentation, sonde naso-gastrique, gastrostomie) sont laissées au libre choix des investigateurs. De la même façon une trachéotomie peut être réalisée en cours de traitement si nécessaire. MAIS TOUT PATIENT QUI NECESSITERAIT UNE TRACHEOTOMIE D’EMBLEE EST CONSIDERE COMME INELIGIBLE POUR L’ETUDE.
Tous les traitements autres que ceux étudiés pris au moment de l’inclusion dans l’étude ou reçu en cours d’étude doivent être documentés dans les pages appropriées du cahier d’observation.
L’utilisation d’une autre chimiothérapie que celle à l’étude n’est pas autorisée.
Les prémédications pendant la chimiothérapie d’induction consistent en:
- Dexaméthasone 8 mg per os, 2 fois par
jour pendant 3 jours, à débuter la veille de la perfusion de docétaxel
(selon les habitudes locales on pourra remplacer par methylprednisolone 40
mg ou par prednisolone 50 mg).
- Ciprofloxacine (ou équivalent) 500 mg
per os 2 fois par jour pendant 10 jours (de J5 à J15) et ce à chaque
cycle.
- Antiémétique (antagoniste 5 HT3) avant
et après l'administration de cisplatine.
- L'administration de G-CSF n'est pas
autorisée à titre préventif au 1er cycle.
- Le lénograstime, rHu-G-CSF glycosylé, à
la dose de 150 µg/m²/j pendant dix jours ou jusqu'à obtention d'un taux de
polynucléaire neutrophile ³ 1500/mm3 sur 2 numérations
successives après la date présumée du nadir peut être administré à titre
préventif à partir du 2ème cycle et pour les cycles ultérieurs
dans les situations suivantes :
ü
patients ayant
présenté un premier épisode de neutropénie fébrile ou d'une infection,
ü
absence de
récupération hématologique (PNN < 1,5 x 106/l) malgré un report
de cure d'une semaine.
ü
patients ayant
présenté une neutropénie de grade 4 d'une durée supérieure à 7 jours.
Les prémédications pendant la chimiothérapie associée à la radiothérapie consistent en :
- antihistaminique obligatoire avant la première infusion de cetuximab et recommandé pour les autres perfusions.
- À voir pour
cisplatine : antiémétique ? avoir avis de Frédéric
Rolland : systématique ou au libre arbitre de chaque centre ????
7. EVALUATION
DE L'EFFICACITE ET
DE LA TOLERANCE
7.1 Efficacité
7.1.1. Chimiothérapie d’induction
La réponse au traitement sera évaluée selon
les critères cliniques et paracliniques. Tous les patients ayant reçu au moins
1 cure seront considérés évaluables pour la réponse.
Les patients progressant sous chimiothérapie
sortent de l’essai (mais restent suivis) pour être opérés.
Pour les autres patients l’évaluation de la
réponse sera faite 3 semaines après la troisième cure de chimiothérapie par
l’examen physique (laryngoscopie indirecte et endoscopie) et par imagerie
(scanner cervico-thoracique). La réponse sera évaluée globalement sur
l’ensemble des sites de la maladie (T et N) et sera évaluée séparément sur
chacun des sites (réponse tumorale et réponse ganglionnaire).
·
La réponse
complète après chimiothérapie d’induction est définie comme disparition
macroscopique clinique et radiologique de toute tumeur avec re-mobilisation
laryngée. Des biopsies au site initial peuvent être effectuées mais ne sont pas
nécessaires à l’affirmation de la réponse complète.
·
La réponse majeure
après chimiothérapie d’induction est définie comme la régression de plus de 50
% du volume tumoral évalué cliniquement (laryngoscopie indirecte et endoscopie)
et scanographiquement, associée à une re-mobilisation complète des structures
laryngées évaluée en laryngoscopie indirecte.
·
Les autres cas sont
considérés comme des échecs de la chimiothérapie d’induction.
7.1.2. Radiothérapie
Le
taux de préservation de la fonction laryngée sera le nombre de patients qui à 3
mois après la dernière séance de radiothérapie auront un contrôle locorégional
de leur maladie (examen clinique et endoscopique et scanner cervico-thoracique)
et auront conservé un larynx fonctionnel en place : absence de
trachéotomie, alimentation orale sans fausses routes notables.
Le
temps jusqu'à échec du traitement est le délai entre la date de randomisation
et la date de l'échec thérapeutique (progression, récidive, décès, laryngectomie
totale, trachéotomie définitive, sonde d’alimentation définitive, sortie
d'essai due à un événement indésirable, refus du patient de continuer l'essai
thérapeutique ou perdu de vue).
La
réalisation d’une trachéotomie ou la mise en place d’une sonde d’alimentation
provisoires avant ou pendant la radio-chimiothérapie n’est pas considérée comme
un échec.
La survie est le délai écoulé entre la date de randomisation et la date de décès.
7.2. Qualité de vie
Un questionnaire spécifique essentiellement orienté sur les aspects fonctionnels sera utilisé au cours de l’étude (voir en annexe XII).
Les questionnaires seront complétés par les patients après la chimiothérapie d’induction, 3 mois après la fin du traitement et à la fin de l’étude (c’est-à-dire à 18 mois).
7.3 Tolérance
Les
examens cliniques et la toxicité rapportés seront gradés selon les critères de
toxicité NCI-CTCAE-Version
3.0 (Annexe VII) pour la chimiothérapie et l'irradiation et selon les
critères EORTC, RTOG (Annexe VIII) pour la morbidité post-irradiation.
Un
examen clinique sera réalisé à l'inclusion, toutes les 3 semaines durant la
chimiothérapie, à la fin de la chimiothérapie, à la fin du traitement
loco-régional, puis tous les 3 puis tous les 6 mois.
Un
bilan hématologique (NFS et plaquettes) sera réalisé à l'inclusion, chaque
semaine durant la chimiothérapie (tous les 2 jours en cas de neutropénie de
grade 4) et à la fin de la chimiothérapie.
Un
bilan biochimique sera réalisé à l'inclusion, toutes les 3 semaines durant la
chimiothérapie et à la fin de celle-ci.
Les
examens biologiques seront réalisés par les laboratoires de chaque
centre participant. Ces laboratoires devront préciser leurs constantes
lors de la mise en place de l’étude.
Un comité
de surveillance composé des coordinateurs de l’étude devra assurer le suivi de
la toxicité du protocole. Lorsque 14 patients auront été randomisés et traités
dans chaque bras, une évaluation de la tolérance au traitement sera réalisée.
Si la moitié ou plus des patients d’un bras n’ont pu avoir le protocole
complet, ce bras sera déclaré « non réalisable » et fermé, l’autre
bras continuant jusqu’au nombre prévu d’inclusions.
JLL : prévoit-on une procédure
d’arrêt d’un bras en cas de 1 (2 ou plus ?) décès toxique ???
8. Evénements intercurrents – Pharmacovigilance
(texte reco Merck)
Le suivi
de la tolérance commence dès l’obtention du consentement éclairé et devra se
poursuivre jusqu’à la visite de fin d’étude. La visite de fin d’étude doit être
réalisée au moins 30 jours après la fin de la période de traitement et avant le
début d’un autre traitement par un agent anticancéreux.
Définition d’un événement
indésirable, effet indésirable et événement indésirable grave
Événement
indésirable (EI):
Toute
manifestation médicale non recherchée, chez un patient ou un participant à une étude clinique recevant un produit
pharmaceutique, qui ne doit pas nécessairement avoir une relation de causalité
avec le traitement.
Un événement indésirable peut ainsi être tout signe défavorable et non voulu
(ce qui inclut par exemple, une valeur anormale d’examen biologique), tout
symptôme ou toute maladie temporairement associée à l’usage d’un médicament,
qu’il (elle) soit ou non considéré(e) en relation avec le médicament.
Selon les
réglementations en vigueur, les événements survenant au cours des périodes pré-
ou post-thérapeutique seront également considérés comme des EIs. Par
conséquent, le suivi de la tolérance (notification des EIs) commence lorsque le
sujet est inclus dans l’étude (date de signature du consentement éclairé)
jusqu’à la réalisation de la visite de fin d’étude. Les EIs survenant entre la
signature du consentement éclairé et le début du traitement sont considérés
comme des EIs.
Effet indésirable :
Tous les effets nocifs et non
désirés d’un médicament quelle que soit la dose utilisée doivent être
considérés comme des effets indésirables.
L’expression « effet (nocif et non
désiré) d’un médicament » signifie que la possibilité d’une relation de
cause à effet entre un médicament et un événement indésirable peut
raisonnablement être envisagée, c’est-à-dire ne pas être écartée.
Effet indésirable grave (EIG) :
Un
événement (ou une réaction) indésirable grave se définit comme toute
manifestation médicale défavorable qui :
· Entraîne le décès du
participant.
· Met en jeu le
pronostic vital.
NOTE: l’expression
« mise en jeu du pronostic vital » fait référence à un événement qui
met le patient en danger de mort au moment de l’événement ;
il ne fait pas référence à un événement qui aurait pu de façon hypothétique,
entraîner la mort s’il avait été plus sévère.
· Nécessite une
hospitalisation ou une prolongation d’hospitalisation existante.
· Entraîne une
invalidité ou une incapacité permanente ou significative.
· Est une anomalie
congénitale ou une malformation à la naissance.
· Est un événement
médical important.
Dans
d’autres situations, le jugement scientifique et médical permet d’apprécier la
nécessité d’une notification, notamment en cas d’événements médicaux importants
n’entraînant pas la mise en jeu immédiate du pronostic vital, la mort ou une
hospitalisation mais pouvant mettre en danger le patient, ou pouvant nécessiter une intervention pour prévenir l’une des
conséquences citées dans la définition précédente. Ces événements doivent être
considérés comme graves.
Des exemples de tels événement sont : traitement intensif réalisé aux urgences ou à domicile pour un bronchospasme allergique ; une dyscrasie sanguine ou des convulsions n’entraînant pas une hospitalisation ; ou développement d’une dépendance médicamenteuse ou d’une surconsommation médicamenteuse ; ou tumeur maligne différente histologiquement du site de la tumeur primaire.
Autres événements à considérer comme graves
Exposition à un médicament pendant la
grossesse/allaitement :
En général, la
grossesse et l’allaitement sont des critères d’exclusion de l’étude. En cas de
survenue d’une grossesse au cours de l’étude, la patiente doit être sortie de l’étude immédiatement. La patiente doit être suivie pendant toute sa grossesse et après la naissance.
L’évolution pour la mère et l’enfant doit être notifiée même si
elle est normale et sans survenue d’EIs.
Événements
à ne pas considérer comme graves
La
progression de la maladie ne doit pas être considérée comme un EIG.
Du fait
de la gravité de la maladie dans cette étude, certaines conditions définies
comme EIGs seront exclues de la procédure de déclaration d’un EIG, soit :
·
Hospitalisation ou chirurgie liées spécifiquement au traitement de la
maladie.
·
Hospitalisation réalisée pour simplifier les traitement ou les procédures
de l’étude.
Méthodes de recueil et
d’évaluation des événements indésirables
Tous les EIs doivent être noté dans le cahier d'observation
aux pages prévues à cet effet.
Les critères suivants doivent être enregistrés pour chaque
événement dans le CRF :
· Une description de
l’EI selon la terminologie médicale standard, et non comme reportée par le patient.
· La date et l’heure de
début.
· La date et l’heure de
récupération.
·
Le grade évalué par l’investigateur selon les
définitions du NCI-CTCAE, Version 3.0 (Annexe VIII):
. Grade
1=léger
. Grade
2=modéré
. Grade
3=sévère
. Grade
4=mise en jeu du pronostic vital
. Grade
5=décès lié à l’EI < version 3.0>
·
La relation de causalité entre l’événement et le
cetuximab ou d’autres agents médicamenteux, évaluée par l’investigateur ;
les facteurs décisifs sont les critères chronologiques entre l’EI et le produit
à l’essai. Les jugements suivants de
causalité du produit à l’étude ou des procédures de l’étude sont
utilisés :
. Non
relié = Il n’y a pas de relation chronologique avec le produit à l’essai (trop
tôt, trop tard, ou produit à l’étude non administré), ou il y a une relation
causale tangible entre un autre produit, une maladie concomitante, ou une
circonstance et l’EI.
. Douteux
= Il y a une relation chronologique avec le produit à l’essai, mais il n’y a
pas de relation causale tangible entre le produit à l’essai et l’EI.
. Plausible
= Il y a une relation causale tangible entre le produit à l’essai et l’EI.
L’information concernant l’évolution de l’événement en cas d’interruption de
traitement (« dechallenge ») est absente ou non claire.
. Vraisemblable
= Il y a une relation causale tangible entre le produit à l’essai et l’EI.
L’événement disparaît à l’arrêt du traitement (« dechallenge »).
. Certain/Défini
= Il y a une relation causale tangible entre le produit à l’essai et l’EI.
L’événement répond au « dechallenge », et se reproduit en cas de
reprise du traitement (« rechallenge »).
·
Mesure entreprise concernant le cetuximab
(aucune, arrêt du traitement, réduction de dose, délai de traitement, réduction
de la vitesse de perfusion).
·
Autre action (aucune, administration de
traitement concomitant, hospitalisation ou ré-hospitalisation, chirurgie, délai
de chimiothérapie, arrêt de la chimiothérapie ou réduction de dose de la
chimiothérapie).
·
Évolution en fonction des définitions
suivantes :
. Récupération
avec séquelle.
. Récupération
sans séquelle.
. En
cours, sans traitement.
. En
cours, avec traitement.
. Décès.
. Modification
de la sévérité/grade de la toxicité.
·
Grave: oui ou non.
En cas d’EIG, il doit être indiqué si l’EIG est un événement
primordial (raison médicale principale).
Si un patient expérimente le même EI plusieurs fois, l’EI en question doit être
documenté et vérifié à chaque fois.
8.1. Définitions (garder seulement chapitre 8.3. ?)
8.1.1. Événement grave
Tout événement dont l'évolution est fatale, ou qui est susceptible de mettre la vie en danger, ou qui entraîne une invalidité ou une incapacité, ou qui provoque une hospitalisation, ou une prolongation d'hospitalisation.
Une hospitalisation
programmée préalablement à l'essai n'est pas un événement grave.
L'expression
"susceptible de mettre la vie en danger" est réservée à une menace
vitale immédiate, au moment de l'événement indésirable, et ce indépendamment
des conséquences qu'aurait une thérapeutique correctrice ou palliative.
Les termes
"invalidité" et "incapacité" correspondent à tout handicap
cliniquement significatif, temporaire ou permanent.
Doit être considéré
comme grave, toute anomalie congénitale.
Les décès, quelle
que soit leur cause, y compris lorsqu'ils correspondent à une progression de la
maladie traitée, sont considérés comme des événements graves.
8.1.2. Evénement inattendu
Tout
événement non mentionné ou différent de part sa nature, son intensité ou sa
fréquence par rapport à la "brochure investigateur" ou au résumé des
caractéristiques du produit pour les médicaments ayant une autorisation de mise
sur le marché.
8.1.3. Critère d'intensité
Le
critère d'intensité ne doit pas être confondu avec le critère de gravité.
II peut
s'apprécier selon trois qualificatifs :
- légère : n'affecte pas l'activité quotidienne
habituelle du patient
- modérée : perturbe l'activité quotidienne
habituelle du patient
- sévère : empêche l'activité quotidienne
habituelle du patient.
8.1.4. Critère d'imputabilité
La relation de causalité entre l'événement d'une part et le traitement étudié d'autre part, sera appréciée selon les critères suivants :
- relation nulle
: l'événement est clairement sans rapport avec le traitement, par exemple
ne suit pas une séquence chronologique plausible par rapport à
l'administration du traitement, était présent avant le traitement, a une
autre cause bien définie ;
- relation improbable : la relation entre l'événement et le traitement parait très peu
vraisemblable, cependant elle ne peut être totalement exclue ;
- relation possible
: l'événement survient dans une séquence chronologique plausible par
rapport à l'administration du traitement et/ou il s'agit d'un effet connu
du traitement à l'essai, bien qu'il puisse aussi être lié à d'autres
facteurs tels que l'état clinique du patient, l'administration
concomitante d'autres traitements ;
- relation probable
: l'événement survient dans une séquence de temps évocatrice par rapport à
l'administration du traitement étudié, disparaît à l'arrêt du traitement
et ne peut être raisonnablement dû à d'autres facteurs, tels que l'état
clinique du patient, l'administration concomitante d'autres traitements.
L'investigateur devra également se prononcer sur la relation de causalité entre l'événement et la recherche dans sa globalité, par exemple événement lié à une absence de traitement, événement lié à un examen complémentaire demandé dans le cadre de la recherche.
8.2. Recueil des données
Tout événement intercurrent, clinique ou biologique, grave ou non, qu'il soit ou non lié à la recherche, doit être noté dans le cahier d'observation aux pages prévues à cet effet.
L'investigateur notera, pour chaque événement :
· sa description aussi clairement que possible selon la terminologie médicale standard,
- si l'événement est grave ou non,
- la date de début,
- la durée, si moins de 24 heures,
- la date de fin ou précisera si
l'événement est en cours, au moment du recueil,
- l'intensité appréciée selon la
définition,
- les mesures entreprises concernant le
médicament étudié et la nécessité ou non d'un traitement correcteur,
- s'il conduit ou non à interrompre
l'essai,
- son évolution. En cas d'événement non
fatal, l'évolution devra être suivie jusqu'à la guérison ou retour à
l'état antérieur ou à la stabilisation d'éventuelles séquelles ;
- la relation de causalité entre cet
événement et le produit à l'essai ; elle sera appréciée selon les
définitions indiquées ci-dessus.
- la relation de causalité avec
éventuellement, la pathologie traitée, une autre pathologie, un autre
traitement ou une contrainte liée à la recherche.
8.3. Conduite à tenir en cas d'événements graves
En cas de
survenue d’un événement intercurrent grave, qu’il soit lié ou non à la
recherche, l’investigateur doit en informer immédiatement :
le Pr JL LEFEBVRE (par téléphone : 03 20 29 59 54 ou 55 31, ou par fax : 03 20 29
59 61) ou
le Pr G CALAIS (par téléphone : 02.47.47.47.76, ou par fax 02.47.47.60.12) ou
le Dr
F ROLLAND (par téléphone : 02.40.67.99.76,
ou par fax 02.40.67.97 76)
et ce
dans les 24 heures suivant sa constatation.
L’investigateur doit remplir le formulaire d’événement intercurrent (Annexe III) qui se trouve dans le cahier d’observation et l’adresser au responsable de l’étude dans les 5 jours.
Conformément à l'article L.209-12 de la Loi n° 88-1138 du 20 décembre 1988 et de ses textes subséquents et des recommandations relatives à la déclaration des événements graves susceptibles d'être dus à une recherche biomédicale menée sur un médicament ou un produit assimilé, le promoteur déclarera à l'Agence du Médicament les décès et les événements susceptibles de mettre la vie en danger, au plus tard dans les 7 jours calendaires consécutifs à la date à laquelle il a été informé, pour la première fois, et au plus tard, dans les 15 jours calendaires pour les autres cas. Le cas échéant, le CCPPRB sera également informé.
8.4 Précautions particulières concernant cetuximab
Les patients traités par Erbitux® doivent être surveillés par un médecin spécialiste en oncologie. L’utilisation de ce médicament chez des patientes enceintes ou allaitantes est contre-indiquée.
Réactions allergiques et d’hypersensibilité
Les réactions de type allergie et/ou hypersensibilité peuvent survenir pendant ou au cours de la perfusion de cetuximab. Les patients doivent recevoir avant la perfusion de cetuximab une prémédication par un antihistaminique. Cette prémédication est recommandée lors des perfusions ultérieures.
Les patients inclus dans cette étude doivent être surveillés étroitement afin de pouvoir notifier à temps la survenue potentielle d’EI et un médecin apte à gérer une urgence médicale doit être présent du début de la perfusion de cetuximab jusqu’à au moins une heure après la fin de la perfusion. Le matériel de réanimation ainsi que les médicaments requis pour réanimer (épinéphrine, prednisolone ou équivalent, etc…) doivent être disponibles sur le lieu de traitement du patient.
En cas de réaction allergique ou de réaction après perfusion de cetuximab, l’investigateur doit prendre en charge le patient en fonction des dernières thérapeutiques disponibles. Pour la modification de posologie de cetuximab, se référer à la section 6.3.2.
La survenue d’un grade 3 ou 4 de type allergie ou hypersensibilité entraîne l’interruption immédiate de la perfusion de cetuximab, la mise en route de traitements adaptés ainsi qu’un arrêt définitif du traitement. Les patients doivent être attentivement surveillés jusqu’à disparition complète de tout signe clinique ou symptôme.
Dyspnée
Une dyspnée peut survenir pendant ou peu après la perfusion de cetuximab dans le cadre d'une réaction d'hypersensibilité, mais a également été rapportée après plusieurs semaines de traitement, possiblement liée aux affections préexistantes. Les patients âgés avec un indice de performance diminué et des atteintes pulmonaires sous-jacentes peuvent présenter un risque augmenté de dyspnée, potentiellement sévère et/ou persistante.
Si les patients développent une dyspnée pendant le traitement, il est recommandé de rechercher des signes d'atteinte pulmonaire évolutive. De rares cas d'atteinte interstitielle pulmonaire ont été rapportés, sans lien de causalité évident avec le cetuximab.
Réactions cutanées
Les événements indésirables les plus fréquemment associés au cetuximab sont les réactions cutanées, en particulier l’éruption acnéiforme.
En cas de réaction cutanée de grade 3, le traitement par cetuximab doit être interrompu pendant une durée maximale de 14 jours. Le traitement ne peut être repris qu’après retour à un grade 2. Pour les modifications de posologie, se reporter à la section 6.3.2.
Lorsque l’épisode de toxicité cutanée de grade 3 est observé pour la quatrième fois ou s’il ne diminue pas à un grade 2 pendant l’interruption de traitement, un arrêt définitif du cetuximab est requis.
Pneumopathies interstitielles
Des cas de pneumopathies interstitielles sévères ont été notifiés chez des patients traités par une thérapie ciblant l’EGFR, le gefitinib (The Chemotherapy Source Book, 2001). A l’heure actuelle, aucune augmentation du risque de survenue d’une pneumopathie interstitielle n’a été observée avec le cetuximab. Cependant, par précaution, les patients doivent avoir une imagerie thoracique avant le début du traitement par cetuximab afin de documenter l’état pulmonaire initial.
Si, à l’entrée de l’étude, il existe une symptomatologie respiratoire, l’investigateur devra réaliser des tests fonctionnels pulmonaires et tout le bilan diagnostic à la recherche de fibrose pulmonaire ou de pneumopathie interstitielle sous jacente.
De plus, les patients doivent être régulièrement interrogés sur d’éventuels signes pulmonaires au cours de l’étude. L’apparition ou l’aggravation de symptômes pulmonaires pendant ou après traitement par cetuximab doit faire l’objet d’une description détaillée et les investigateurs sont laissés libres quant à la mise en œuvre des bilans à réaliser afin d’établir un diagnostic précis.
Populations particulières
Seuls des patients présentant des fonctions rénales et
hépatiques adéquates ont fait l'objet d'investigations à ce jour (créatinine
sérique £ 1,5 fois la limite supérieure de la
normale, transaminases £ 5 fois la limite supérieure de la normale, bilirubine £ 1,5 fois la limite supérieure de la normale).
Le cetuximab n'a pas été étudié chez des patients présentant un ou plusieurs des résultats de laboratoire suivants :
• hémoglobine < 9 g/dl,
• leucocytes < 3000/mm3,
• polynucléaires neutrophiles < 1500/mm3,
• plaquettes < 100 000/mm3.
Surdosage et intoxication avec le produit à l’étude
Il n’y pas de cas de patients traités par le cetuximab en monothérapie à des doses supérieures à 500 mg/m² de surface corporelle dans les études cliniques. Tout cas de surdosage survenant au cours de l’étude doit être considéré comme un EIG.
Sorties d'essai protocolaires :
- Progression de la maladie en cours de
traitement.
- Toxicité incompatible avec la poursuite
de l'essai.
- Refus du patient de poursuivre l'essai.
Date de début des inclusions : juin 2005.
Date de
fin des inclusions : juin 2007.
Date de
fin de l'essai : mars 2008 (objectif principal) et juin 2008 (objectif
secondaire).
11.1. Choix du nombre de patients
Le calcul du nombre de sujets est basé sur un plan de Fleming en une seule étape en prenant comme critère d’évaluation le pourcentage de préservation laryngée à 3 mois qui constitue l’objectif principal de l’étude. Les conditions de calcul ont été fixées comme suit :
.
P0
= 60% (taux de préservation laryngée en dessous duquel le traitement ne
présente pas d’intérêt)
.
P1
= 80% (taux attendu, à partir duquel le traitement mérite des études
complémentaires de type phase III)
.
a = 5% (risque de première espèce)
.
b = 10% (risque de seconde espèce)
.
1 - b = 90% (puissance statistique)
Dans ces
conditions, le nombre de patients à inclure par groupe de randomisation est de
43 patients, et l’essai sera considéré comme concluant si le nombre de réponses
atteint ou dépasse 32 patients.
Par
ailleurs, on estime que le taux de réponses ³ 50% après les 3 cures de chimiothérapie
d’induction par le TPF sera de l’ordre de 55 %. Il faudra donc inclure 78
patients pour obtenir 43 patients par groupe de randomisation.
Le nombre
total maximum de patients à inclure dans l’étude est donc de 156 patients.
11.2. Description des populations étudiées
11.2.1. Population décrite à l'inclusion
La description de la population portera sur :
- la totalité des patients ayant reçu au
moins une cure,
- les patients éligibles (éligibilité
définie selon des critères majeurs d’inclusion),
- les patients éligibles et évaluables
pour la réponse.
11.2.2. Population d’analyse du critère principal
Le taux de préservation laryngée sera estimé sur :
·
la population dite en intention de traiter : cette
population porte sur l’ensemble des patients ayant reçu au moins deux cures de
chimiothérapie,
- la population per protocole : cette
population porte sur l’ensemble des patients éligibles et pour lesquels
l’évaluabilité de la réponse a été réalisée.
Le temps
jusqu’à progression et la survie seront analysés sur la population dite en
intention de traiter et per-protocole.
11.2.3. Population d’analyse des critères secondaires
La tolérance sera étudiée par cycle et par patient. L’analyse par patient portera sur la totalité des patients ayant reçu au moins une cure de chimiothérapie.
11.3. Méthodologie statistique
A compléter : simple description de la qualité de vie
12. ASPECTS
ADMINISTRATIFS ET REGLEMENTAIRES
12.1 Considérations éthiques et légales
12.1.1 Déclaration d'Helsinki, loi Huriet
L'essai
sera mené avec une attention particulière, en accord avec la déclaration
d'Helsinki, version Somerset West, Afrique du Sud, 1996 (Annexe VI), la loi
HURIET (20 décembre 1988) et les Bonnes Pratiques Cliniques (BPC).
12.1.2 Comité de Protection des Personnes se prêtant à la Recherche Biomédicale
Un avis
favorable doit être obtenu, avant le début de l'essai, auprès d'un Comité de
Protection des Personnes se prêtant à la Recherche Biomédicale (CCPPRB - Annexe
IV) constitué selon les règles. Le Comité fera connaître par écrit son avis au
coordonnateur. Une copie de l'avis sera transmise au promoteur qui la
transmettra aux investigateurs et aux Directeurs des centres.
12.1.3
Déclaration d'intention
(JLL à Merck : voir
la réglementation européenne)- respecter la
Nouvelle Directive : à savoir enregistrement Base Eudract
Le promoteur informera légalement de l'essai l’Agence Française de
Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS) de son intention de mise en route
de l'essai et des centres participants, après avoir obtenu l'approbation du CCPPRB. En l’absence d’un avis contraire de
l’AFSSAPS donné dans les deux mois, la mise en route de l’essai est autorisée,
celui-ci étant enregistré à l’Agence.
12.1.4 Consentement écrit
L'investigateur a la responsabilité de s'assurer que chaque patient donne bien son consentement écrit pour participer à l'essai. L'investigateur expliquera au patient la nature de l'essai, son but, sa méthodologie, la durée prévue ainsi que les bénéfices attendus, les contraintes et les possibles inconvénients. Une "information patient" sera fournie à chaque patient sur la même feuille que le consentement (annexe II).
Les patients seront informés de l'anonymat et de leurs droits de protection sur leur vie privée, mais seront conscients du fait que les données de l'essai seront soumises au promoteur ainsi qu'aux Autorités de tutelle pour examen et évaluation. Les patients auront l'opportunité de poser des questions et seront informés de leur droit de se retirer de l'essai, à tout moment, sans encourir aucune responsabilité. Après ces explications, le patient signera volontairement le document "Consentement Patient".
L'investigateur donnera à signer le consentement éclairé, en 3 exemplaires ; il conservera l'original, donnera une copie au patient et fournira une copie au promoteur, sous enveloppe scellée pour garantir l'anonymat du patient.
12.1.5. Responsabilité et compensation en cas de préjudice
Le promoteur a souscrit une assurance garantissant sa responsabilité civile et celle de chaque investigateur.
Le promoteur assume l'indemnisation des conséquences dommageables de la recherche pour la personne qui s'y prête, dues à l'application exacte du protocole, sans que puisse être opposé le fait d'un tiers ou le retrait volontaire de la personne qui avait initialement consenti à se prêter à la recherche.
Une attestation nominative est remise à l'investigateur, lors de la visite de mise en place.
Un spécimen mentionnant le titre et le code de l'étude est annexé à ce protocole (Annexe V).
12.2. Monitoring
Le
moniteur (JLL à
tous : le coordinateur ou le promoteur, à mon avis ?)
à mon avis, le Promoteur - de cet essai
s'assurera auprès des co-investigateurs de la bonne compréhension du protocole
et les
réunira quand nécessaire.
Le promoteur (JLL à tous ; le promoteur, à mon avis ?oui ) avertira par courrier les directeurs des centres
de la mise en place de l'essai et leur adressera tous les documents nécessaires
: copies du résumé du protocole, de l'avis du CCPPRB et de la déclaration
d'intention à l'Agence du Médicament de même qu'une copie de l'attestation
d'assurance.
Le moniteur (JLL à tous ; OK pour le moniteur) devra
vérifier la conformité aux dossiers sources des patients, les registres de
comptabilisation des médicaments et l'archivage des documents (dossier
investigateur). En outre, le moniteur devra vérifier le respect du protocole et
discutera tout problème avec l'investigateur.
L'investigateur
devra consacrer le temps nécessaire à ces visites. Il doit également veiller à
ce que le moniteur ait libre accès aux documents sources (c'est-à-dire dossier
clinique du patient), examens biologique et radiologique originaux, carnet de
rendez-vous, ...) qui viennent étayer les données contenues dans le cahier
d'observation.
12.3. Obligations du promoteur
12.3.1. Avant la mise en place de l’essai
Le promoteur doit fournir à l'investigateur les documents suivants :
- les pré-requis renfermant l'ensemble
des données chimiques, pharmacologiques, toxicologiques et cliniques
disponibles sur le produit,
- un exemplaire de l'avis du CCPPRB,
- le protocole d'essai et ses annexes,
- les cahiers d'observation,
- l'attestation d'assurance,
- les formulaires de déclaration des
événements intercurrents graves.
Il
doit également informer le Directeur, le pharmacien responsable de la pharmacie
à usage intérieur et, le cas échéant, le responsable de l’unité de recherche
clinique de l’institution. JLL à tous : ne doit-on pas faire état de la convention avec le
directeur ? à mon avis, non – pas
obligatoire dans le protocole.
12.3.2. En cours d’essai
Le promoteur fournira à l'investigateur toute information nouvelle susceptible d'interférer dans la conduite de l'essai et toute mise à jour des pré-requis.
12.3.3. Au terme de l’essai
Il incombe au promoteur de veiller à l'exécution des procédures de fin d'essai et de s'assurer de la restitution de la totalité du matériel non utilisé.
Le promoteur communiquera au coordonnateur les résultats provisoires de l'essai, pour examen et approbation, puis le rapport définitif.
12.4. Obligations
de l’investigateur
L'investigateur s'engage à mener l'étude dans le respect de la déclaration d'Helsinki version 1974, révisée en 1975, en 1983 en 1989, et en 1996 (Annexe VI) des BPC et de la loi du 20/12/1988.
Concernant
cette dernière, l'investigateur s'engage à recueillir de chaque patient entrant
dans l'essai son consentement éclairé par écrit (Annexe II). Un exemplaire est
destiné au patient, l'original à l'investigateur, le dernier exemplaire sera
cacheté et conservé par le promoteur.
L'investigateur
s'engage en outre à :
- signaler tout événement indésirable
grave ou inattendu survenant en cours de l'essai dans les délais décrits
dans la section 8.3.
- recevoir un représentant du promoteur
(médecin et/ou attaché de recherche clinique responsable de l'essai) au
moins 1 fois par mois pour valider les données des cahiers d'observation
et le cas échéant un audit interne ou externe nommé par le promoteur ou un
représentant des autorités de tutelle.
- archiver les documents de l'essai
(copie des pages du cahier d'observation, consentements éclairés) pendant
une durée de 15 ans.
- n'utiliser les unités de traitement
remises au pharmacien hospitalier que pour les patients entrés dans
l'essai.
- veiller à l'absence d'interférence avec
un autre essai dans les mêmes indications.
- informer le Directeur du centre d'un
éventuel surcoût dû à l'étude.
- respecter la confidentialité des
documents qui lui sont fournis.
12.5. Procédures d’amendements et d’avenants
Toute modification mineure du protocole en
cours d'étude sera adressée à chaque investigateur, avec son accord a priori,
sous forme d'un avenant. Le Comité
de Protection des Personnes en sera informé.
Toute modification majeure devra faire
l'objet d'un amendement soumis au
Comité de Protection des Personnes. La modification ne pourra intervenir
qu'après accord de ce Comité.
12.6. Contrôle de qualité
Un contrôle de qualité est prévu pour cette étude.
12.6.1. Contrôle de qualité en chirurgie
Le comité chargé de ce contrôle aura à vérifier sur les dossiers source :
·
l’organisation
de la prise en charge diagnostique du patient (délai première
consultation-décision thérapeutique, délai décision
thérapeutique-randomisation, délai randomisation-mise en route du traitement),
·
la
programmation et la réalisation de l’endoscopie (programmation par rapport à
l’imagerie, modalités techniques, qualité du compte-rendu, schéma, TNM, dossier
anesthésique, dossier infirmier),
·
l’éventuelle
programmation de la chirurgie (information au patient, modalités techniques,
qualité du compte-rendu opératoire avec précision des structures
réséquées/conservées et des aires ganglionnaires évidées, limites d’exérèse et
nombre de ganglions réséqués, dossier anesthésique, dossier infirmier,
rééducation post-opératoire, suites opératoires).
12.6.2. Contrôle de qualité en radiothérapie
Le comité chargé de ce contrôle aura à vérifier sur les dossiers source :
·
la préparation
bucco-dentaire….
·
la simulation
et la dosimétrie…
·
etc … Avis Gilles, Etienne et Jean
12.6.3. Contrôle de qualité en chimiothérapie
Le comité chargé de ce contrôle aura à vérifier sur les dossiers source :
·
les bilans
biologiques et les adaptations de dose,
·
les schémas
d’administration (horaires, durées, modalités, doses)…
·
Etc… Avis Frédéric
12.6.4. Contrôle de qualité en imagerie
Le comité chargé de ce contrôle aura à
vérifier sur les dossiers source :
·
sur les
clichés de départ les critères d’inclusion,
·
sur les
clichés après chimiothérapie l’évaluation du pourcentage de régression
tumorale,
·
sur les
clichés après radiothérapie l’évaluation de l’éventuel volume résiduel.
12.7. Arrêt prématuré de l’étude
Tout arrêt de l'étude sera justifié par
écrit par le coordonnateur et déclaré par courrier à l'Agence du Médicament. Le
promoteur récupérera le matériel et les unités de traitement non utilisés.
12.8. Clauses de publication
A la fin de l'essai, un rapport sera rédigé
par le coordonnateur. Aucune publication ou présentation des résultats de cet
essai ne pourra être effectué sans l'accord des investigateurs et des
coordonnateurs. Si cet essai donne lieu à une publication, chaque investigateur
peut être auteur dans un ordre déterminé par le nombre de patients inclus évaluables. Toute publication fera l’objet d’une
information auprès du Laboratoire Merck, du GETTEC et du GORTEC. Toute
publication mentionnera qu’il s’agit d’une étude GETTEC/GORTEC et fera
apparaître le sponsor industriel.
12.9
Clause de confidentialité
La protocole et
ses annexes ainsi que toutes les données sont confidentiels comme cela est
notifié eu début du protocole.
1. Wolf G on
behalf of the Veteran Affairs Laryngeal Cancer Study Group. Induction
chemotherapy plus radiation compared with surgery plus radiation in patients
with advanced laryngeal cancer. N Engl J Med 1992; 324: 1685-90
2. Lefebvre JL, Chevalier D, Luboinski B, Kirkpatrick A,
Colette L, Shamoud T. Larynx preservation in piriform sinus cancer:
results of the EORTC phase III trial. J Natl Cancer Inst 1996; 88: 890-9
3. Richard JM, Sancho-Garnier H, PessEy JJ et al.
Randomized trial of induction chemotherapy in larynx carcinoma. Oral Oncology
1998; 34: 224-8
4. Lefebvre JL, Wolf G, Luboinski B et al.
Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): (2) Larynx
preservation using neoadjuvant chemotherapy in laryngeal and hypopharyngeal
carcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol 1998; 17: Abstract 1473
5.
BOURHIS J, AMAND JP, PIGNON JP
et al. Update of MACH-NC (Meta-Analysis of Chemotherapy in Head & Neck
Cancer) database focused on concomitant chemoradiotherapy. Proc Am Soc Clin
Oncol 2004; 22: Abstract 5505.
6. FORASTIERE
AA, GOEPFERT H, MAOR M, et al. Concurrent
chemotherapy and radiotherapy for organ preservation in advanced laryngeal
cancer. N Engl J Med 2003; 349: 2091-98.
8. HADDAD R,
WIRTH L, POSNER M. The integration of chemotherapy in the curative treatment of
locally advanced head and neck cancer. Expert Review of Anticancer Therapy
2003; 3.
10. VOKES
EE, STENSON K, ROSEN FR et al. Weekly
carboplatin and paclitaxel followed by concomiatnt paclitaxel, fluorouracile
and hydroxyurea chemoradiotherapy: curative and organ-preservaing therapy for
advanced head and neck cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 320-326.
11. HADDAD
R, TISHLER RB, NORRIS CM et al. Taxotere/cisplatine/5-fluorouracil-based
induction chemotherapy for head and neck cancer and the case for sequential,
combined modality treatment. The Oncologist 2003; 8: 35-44
12.
URBA S, WOLF G, BRADFORT C et al. Improved survival
and decreased late salvage surgery using chemo-selection of patients for organ
preservation in advanced laryngeal cancer. Proceedings ASCO 2003, 22:497.
13. VERMORKEN JB, REMENAR E, VAN
HERPEN C et al. Standard cisplatin/infusional
5-fluorouracil (PF) vs docetaxel (T) plus PF (TPF) as neoadjuvant chemotherapy
for nonresectable locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck
(LA-SCCHN): A phase III trial of the EORTC Head and Neck Cancer Group (EORTC
#24971). Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 22 : Abstract 5508.
14. BONNER J, HARARI P, GIRAIT J, et al. Phase III
study of high dose radiation with or without cetuximab (Erbitux®) in
the treatment of locoregionally advanced squamous cell cancer of the head and
neck (SCCHN). Study number IMCL-9815. Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 23: Abstract
5507
15. Wani MC, Taylor HL, Wall ME, et al.
Plant antitumour agents VI. The isolation and structure of Taxol, a novel
antileukemic and antitumour agent from taxus brevifolia. J Am Chem Soc
1978; 93: 2325-27
16.
Rhône-Poulenc Rorer Limited: Investigator's Brochure. September 1990 and
updated on June 1993, November 1994, January 1997, June 1997, June 1998, and
September 1999.
17. Ringel I, Horwitz SB. Studies
with Taxotere: a semi-synthetic analog of Taxol. J Nat Cancer Inst 1991; 83: 288-291
18. Lavelle F, Bissery
MC, Combeau C et al. Preclinical
evaluation of Taxotere (RP 56976).
Semin Oncol 1995; 22 (suppl 4): 3-17
19. Bissery MC, NOHYNEK G, SANDERINK GJ, LAVELLE F. Docetaxel (Taxotere®): a review of
preclinical and clinical experience. Part I: preclinical experience.
Anti-Cancer Drugs 1995; 6: 339-68
20. Bruno R, Sanderink GJ.
Pharmakinetics and metabolism of Taxotere. Cancer Surveys 1993; 17: 305-13
21. Extra JM, Rousseau
F, Bruno R, et al. Phase I
and pharmacokinetic study of Taxotere. Cancer Res 1993; 53: 1037-42
22. Tomiak E, Piccart MJ, Kerger J, et al.
Phase I
study trial of Taxotere administered as either 2 h or 6 h IV infusion. J Clin
Oncol 1994; 12: 1458-67
23. CATIMEL G,
VERWEIJ J, MATTIJSSEN V, et al. Docetaxel
(Taxotere ®): an active drug for the treatment of patients with advanced
squamous cell carcinoma of the head and neck. Ann Oncol 1994; 5: 533-7
24. DREYFUSS A., CLARK J, NORRIS C, et al. Taxotere®
for advanced incurable squamous cell carcinoma of head and neck. Proc Am Soc
Clin Oncol 1994; 13: 287
25. FORASTIERE
A, GLISSON B, MURPHY B, et al. A phase II study of docetaxel and cisplatin in
patients with squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN). Ann Oncol
9: Abstract 361P
26.
SPECHT L,
LARSEN SK, HANSEN HS. A phase II study of Taxotere® and cisplatin in
patients with recurrent or disseminated squamous cell head and neck cancer. Ann
Oncol 9: Abstract 3570
27. FILIPPI MH, CUPISSOL D, CALAIS G, et al. A phase II study of docetaxel (D) and 5
fluorouracil (5 FU) in metastatic or recurrent squamous cell carcinoma of the
head and neck (SCCHN). Proc Am Soc Clin Oncol 1999; Abstract 1552
28. AIROLDI
M, MARCHINATTI S, PEDANI F, et al. Docetaxel (TXT) + vinorelbine (VNB) in recurrent
heavily pre-treated head and neck cancer (HNC) patients (pts). Proc Am Soc Clin
Oncol 1999; Abstract 1554
29. MEL JR, RODRIGUEZ R, CONSTENLA M, et al. A phase II study of docetaxel and cisplatin as
induction chemotherapy in locally advanced squamous cell carcinoma of the head
and neck (SCCHN): Preliminary results. Proc Am Soc Clin Oncol 1999; Abstract
1549
30. COLEVAS
AD, NORRIS CM, TISHLER MP, et al. Induction chemotherapy with docetaxel,
cisplatin, fluorouracil, and leucovorin for squamous cell carcinoma of the head
and neck: A phase I/II trial. J Clin Oncol 1998; 16:1331-39
31. COLEVAS
AD, NORRIS CM, TISHLER MP, et al. A phase II study of docetaxel, cisplatin,
fluorouracil, and leucovorin as induction for squamous cell carcinoma of the
head and neck. J Clin Oncol 1999;
17:3503-11
32. NORRIS
CM, POSNER MR, TISHLER RB, et al. Phase I study of outpatient docetaxel
(Taxotere®), cisplatin, fluorouracil, 5-FU, and leucovorin (OP-TPFL)
as induction chemotherapy for patients with squamous cell carcinoma of the head
and neck (SCCHN). Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18: Abstract 1536
33. POSNER MR, GLISSON B, AL-SARRAF M, et al. A
multicentric phase II study of induction chemotherapy with Taxotere® (T),
cisplatinum (P), and 5-fluorouracil (F) (TPF) for curative locally advanced
squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN). Proc Am Soc Clin Oncol
1999; 18: Abstract 1523.
34. SCHRIJVERS D,
VAN HERPEN C, KERGER J, et al. Phase
I-II study with docetaxel (D), cisplatin (C), and 5-fluorouracil (5-FU) in
patients with locally advanced inoperable squamous cell carcinoma of the head
and neck (SCCHN). Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18: Abstract 1524
35. TISHLER
RB, POSNER MR, COLEVAS AD, et al. Phase I study of concurrent
Taxotere/Radiation (TRT) after induction chemotherapy in patients with squamous
cell carcinoma of the head and neck. Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18: Abstract
1547
36. CALAIS G, BARDET E,
SIRE C, et al. Radiation
therapy with concomitant weekly docetaxel in stages III and IV non metastatic
oral cavity and oropharynx carcinomas. Results of the GORTEC 98-02 phase II
study. ASTRO 1999, Abstract 2179
37. OULID-AISSA D. Phase
I-II study of the pathophysiology of the edema in advanced cancer patients
treated with docetaxel. Medical report 22 September 1995 (data on file,
Rhône-Poulenc Rorer R&D).
38. RIVA A. Taxotere® monotherapy 100 mg/m²: Integrated
Safety and Efficacy Summary. December 1997 (data on file, Rhône-Poulenc Rorer
R&D).
39. IVA A.
Taxotere®. Docetaxel (RP 56976). Addendum to expert report. December 1997 (data
on file, Rhône-Poulenc Rorer R&D).
40.
Lagrue G, Behar A, Laurent J.
Les syndromes oedémateux par hyperperméabilité capillaire. Presse Médicale
1988; 24: 1234-38
41. BEHAR A, BOUARFAN N, VALENSI P, et al. The
landis’s test: a method to evaluate the capillary filtration with 99 mtc labelled
albumin. Its clinical and physiopathological interest Eur J Lymphology 1991;
11: 13-17
46.
AL-KASSPOOLES M, MOORE JH, ORRINGER MB et al. Amplification and over-expression of the EGFR
and erbB-2 genes in human esophageal adenocarcinomas. Int J Cancer 1993;
54:213-19.
47.
GRANDIS JR, TWEARDY DJ. Elevated levels of
transforming growth factor alpha and epidermal growth factor receptor messenger
RNA are early markers of carcinogenesis in head and neck Cancer. Cancer
Res 1993; 3:3579-84.
48.
CHOU JL, FAN
Z, DEBLASIO T et al. Constitutive overexpression of cyclin D1 in
human breast epithelial cells does not prevent G1 arrest induced by deprivation
of epidermal growth factor. Breast Cancer Res Treat 1999; 55:267-283.
49.
FAN Z, SHANG BY, LU Y et al. Reciprocal changes in
p27(Kip1) and p21(Cip 1) in growth inhibition mediated by blockade or
overstimulation of epidermal growth factor receptors. Clin
Cancer Res 1997; 3:1943-1948.
50.
WU X, FAN Z,
MASUI H et al. Apoptosis induced by an anti-epidermal growth
factor receptor monoclonal antibody in a human colorectal carcinoma cell line
and its delay by insulin. J
Clin Invest 1995; 95:1897-1905.
51.
GOLDSTEIN NI, PREWETT M, ZUKLYS K et al. Biological efficacy of a chimeric antibody to
the epidermal growth factor receptor in a human tumor xenograft model. Clin
Cancer Res 1995; 1:1311-18.
53.
MENDELSOHN J, KAWAMOTO T, SATO G et al. Hybrid cell lines that produce monoclonal
antibodies to epidermal growth factor receptor. United States Patent No
4,943,533. July 24, 1990.
57. KIES MS, ARQUETTE MA, NABELL L, et al. Final
report of the efficacy and safety of the anti-epidermal growth factor antibody
Erbitux (IMCC225) in combination with cisplatin in patients with recurrent
squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) refractory to cisplatin
containing chemotherapy. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: Abstract 925
58. CHAN ATC, HSU MM, GOH BC, et al. Results
of a phase II study of cetuximab (C225) in combination with carboplatin in
patients with recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma (NPC) who failed
to a platinum-based chemotherapy. Eur J Cancer 2003; 1 (Suppl 5): S203 (abstr
677)
60. BOURHIS J, RIVERA F, MESLA R, et al. Phase I
study of ERBITUX (cetuximab, C225) in combination with cisplatin or carboplatin
and 5-Fluorouracil in patients with recurrent and/or metastatic squamous cell
carcinoma of the head and neck. Eur J Cancer Supplements 2003; 1: Abstract
97
61.
HUMBLET Y, VEGA-VILLEGAS E, MESIA R, et al. Phase I study of cetuximab in combination with
cisplatin or carboplatin and 5-fluorouracil (5-FU) in patients (pts) with
recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. Proc
Am Soc Clin Oncol 2004; 23: Abstract 5513
62. TRIGO
J, HITT R, KORALEWSKI P, et al.
Cetuximab
monotherapy is active in patients (pts) with platinum-refractory
recurrent/metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN): Results
of a phase II study. Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 23: Abstract 5502
ANNEXES AU PROTOCOLE
ANNEXE I : Investigateurs et
structures administratives de l’étude.
ANNEXE II : Lettre d’information aux patients et formulaire de
consentement éclairé.
ANNEXE III : Formulaire de déclaration des événements
indésirables.
ANNEXE IV : Avis du CCPPRB.
ANNEXE V : Attestation d’assurance.
ANNEXE VI : Déclaration
d’Helsinki.
ANNEXE VII : Cotation des
événements indésirables selon les critères NCI-CTCAE (Version 3.0) (?)
ANNEXE VIII : Cotation des événements indésirables de la
radiothérapie selon les critères EORTC/RTOG.
ANNEXE IX : « Performance status » selon la classification de
Karnofsky et l’échelle de l’OMS.
ANNEXE X : Guide de préparation du docétaxel (TAXOTERE®).
ANNEXE XI : Guide de préparation du cetuximab (ERBITUX®).
ANNEXE XII : Questionnaire de qualité de vie
ANNEXE I.
Investigateurs et structures administratives de l’étude.
Promoteur
Cette étude de phase II randomisée est mise en place par le Groupe d'Oncologie Radiothérapie Tête et Cou (GORTEC), adresse, France et conduite dans 12 centres d’études situés en France.
Coordinateurs
et investigateurs
Le coordonnateur de l’étude et investigateur principal est le Professeur Jean Louis LEFEBVRE, Centre Oscar Lambret, Lille, France.
Les co-coordinateurs de l’étude sont : Professeur G. CALAIS, CHU de Tours, Hôpital Bretonneau, Tours, France et Docteur F. ROLLAND, Centre René Gauducheau, Nantes, France.
La liste des coordonnateurs et investigateurs est la suivante :
|
Centre n° 1 : Investigateur principal -
coordonnateur Co-investigateurs |
Pr J.L. LEFEBVRE Centre Oscar Lambret 3, rue Combemale 59020 LILLE (cedex) tél : 03.20.29.59.54 (55.31) - fax : 03.20.29.59.61 Pr E. LARTIGAU, Dr M. DEGARDIN Centre Oscar Lambret, LILLE |
|
Centre n° 2 : Investigateur,
co-coordinateur |
Pr G. CALAIS CHU de Tours, Hôpital Bretonneau 2 Boulevard Tonnellé 37044 TOURS tél : 02.47.47.47.76 - fax : 02.47.47.60.12 |
|
Centre n° 3 Investigateur,
co-coordinateur Co-investigateurs |
Dr F. ROLLAND Centre René Gauducheau Boulevard Jacques Monod 44805 NANTES SAINT HERBAIN cedex tél : 02.40.67.99.76 - fax : 02.40.67.97 76 Pr C. BEAUVILLAIN de MONTREUIL CHU Hotel Dieu, NANTES Dr E. BARDET Centre René Gauducheau, NANTES |
|
Centre n° 4 : Investigateurs |
Pr D. CHEVALIER CHU Huriez et Centre Oscar Lambret 59000 LILLE |
|
Centre n° 5 : Investigateurs |
Dr D. de RAUCOURT et Centre François Baclesse 14076 CAEN |
|
Centre n° 6 : Investigateurs |
Pr D. DEHESDIN CHU Charles Nicolle ROUEN |
|
Centre n° 7 : Investigateurs |
Pr F. DEMARD et Dr R.J. BENSADOUN Centre Antoine Lacassagne |
|
Centre n° 7 : Investigateurs |
Pr P. MARANDAS et Pr J. BOURHIS Institut Gustave-Roussy 94805 VILLEJUIF |
|
Centre n° 8 : Investigateurs |
AVIGNON |
|
Centre n°9 : Investigateurs |
ANGERS |
|
Centre n° 10 : Investigateurs |
LORIENT |
|
Centre n° 11 : Investigateurs |
TOULOUSE Dr
Jean-Pierre Delord Institut Claudius Regaud |
|
Centre n° 12 : Investigateurs |
? |
Monitoring,
data management et statistiques
Le monitoring de l’étude sera assuré par …
La saisie et la validation des données seront réalisées par …
Le plan et l’analyse statistique des données seront réalisés par …
Le rapport clinique de l’étude sera rédigé par le coordonnateur de l’étude.
Les
données de tolérance seront suivies par un comité de
surveillance composé d’experts indépendants.
Unités
thérapeutiques
Merck KGaA (Darmstadt, Allemagne) fournira le cetuximab (ERBITUX®).
Sanofi-Aventis (Paris, France) fournira le docétaxel (TAXOTEREÒ).
Les autres médicaments anticancéreux, cisplatine, 5-fluorouracile seront fournis par les centres d’études sous leur forme commerciale.
ANNEXE II.
Lettre d'information aux patients et formulaire
de consentement éclairé
PRESERVATION LARYNGEE PAR UNE CHIMIOTHERAPIE
D’INDUCTION ASSOCIANT
LE CISPLATINE, LE 5-FLUOROURACILE ET LE DOCETAXEL
(TPF)
SUIVIE DE RADIOTHERAPIE ASSOCIEE SOIT AU CISPLATINE
SOIT AU CETUXIMAB
POUR LES CARCINOME EPIDERMOIDES PHARYNGO-LARYNGES.
ETUDE DE PHASE II
RANDOMISEE.
ESSAI TREMPLIN
NOTICE D'INFORMATION AU PATIENT
Madame, Monsieur,
Cette fiche est faite pour vous donner des
informations sur les traitements que vous allez recevoir. Malgré le soin
apporté à son élaboration, il est possible qu'elle ne réponde pas complètement
à votre attente. Dans ce cas, n'hésitez pas à poser toutes les questions que
vous souhaitez au médecin qui vous prend en charge,
Le Docteur
.............................................................
Téléphone :
.............................................
Vous présentez une tumeur (cancer) de la gorge
pour laquelle le traitement habituel est la chirurgie qui consiste en
l’ablation de la totalité du larynx.
·
On sait depuis
quelques années que si on débute le traitement de votre maladie par une chimiothérapie
première (médicaments en perfusion), et que si celle ci permet d’obtenir
une diminution importante de la taille de la tumeur, on peut alors éviter
l’ablation du larynx et traiter votre tumeur par radiothérapie (traitement par
les rayons). Cette option ne peut être valablement retenue que si la régression
de la tumeur est pratiquement complète avec la chimiothérapie.
·
On sait
également que si on associe certains médicaments à cette radiothérapie (chimio-radiothérapie),
ses effets sont renforcés.
La chimiothérapie première
habituellement utilisée était une association de 2 médicaments (le cisplatine
et le fluorouracile). Ce traitement a été utilisé depuis plus de 15 ans et a
permis d’obtenir une régression complète de la tumeur dans environ 40 % des
cas. Le docétaxel ou TaxotèreÒ
est un nouveau médicament anticancéreux utilisé pour le traitement de
différents types de tumeurs. Plusieurs études ont montré qu’il était aussi
efficace dans le traitement des cancers de la gorge et qu’en l’associant aux
deux autres médicaments, la chimiothérapie première est plus efficace.
La chimio-radiothérapie peut associer
à la radiothérapie soit un médicament qui détruit les cellules (cisplatine)
soit un médicament qui empêche les cellules cancéreuses de se multiplier (le
cetuximab ou ErbituxÒ
est un de ces médicaments).
Nous vous proposons de participer à une
étude qui a pour but de comparer 2 modalités différentes de préservation
laryngée :
- Une
chimiothérapie première associant les 3 médicaments (cisplatine,
fluorouracile et TaxotèreÒ)
suivie en cas de réduction importante de la taille de la tumeur d’une
chimio-radiothérapie
- Cette
chimio-radiothérapie consistera soit en une radiothérapie avec du
cisplatine, soit en une radiothérapie associée à l’ErbituxÒ.
- En
l’absence de réduction importante de la taille de la tumeur après la
chimiothérapie première ou s’il reste encore de la tumeur après la
chimio-radiothérapie il faudra vous opérer comme cela était prévu
initialement (c’est-à-dire de vous enlever le larynx) ;
Le but de cette étude est de chercher le
traitement qui évite dans le plus grand nombre de cas d’enlever le larynx et
qui est le mieux supporté.
La chimiothérapie est administrée par voie
veineuse en perfusion. Il est souvent nécessaire avant de débuter la
chimiothérapie de mettre en place un dispositif (que l’on appelle site veineux
implantable) dans une grosse veine située sous la clavicule qui permet
d’administrer cette chimiothérapie sans abîmer les veines du bras.
- Pour
la chimiothérapie première, cette chimiothérapie est faite en
hospitalisation avec des perfusions continues pendant une durée de 5
jours. Trois traitements de 5 jours chacun seront faits toutes les 3
semaines.
- Pour
la chimio-radiothérapie, ce traitement ne nécessite pas
d’hospitalisation.
La chimiothérapie peut provoquer des effets
secondaires transitoires pendant le traitement : fatigue, troubles
digestifs à type de nausées ou vomissements, aphtes dans la bouche, troubles
rénaux, baisse des globules qui seront contrôlés par une prise de sang
hebdomadaire. Vous présenterez aussi très souvent une perte de cheveux mais
ceux-ci repousseront après le traitement. De rares réactions allergiques
peuvent survenir. Si vous recevez de l’ErbituxÒ
vous présenterez aussi une poussée d’acné (« boutons » sur la figure
et sur les épaules) qui disparaîtra après le traitement.
A l’issue des 3 cures de chimiothérapie
première, un examen sous anesthésie générale (endoscopie) et un scanner seront
faits pour évaluer la réduction de taille de la tumeur. Le traitement
complémentaire, indispensable, comportera soit une radiothérapie soit un
traitement chirurgical (ablation du larynx) en fonction de l’importance de la
réduction de taille de la tumeur après cette chimiothérapie.
A l’issue de la chimio-radiothérapie, un
examen sous anesthésie générale (endoscopie) et un scanner seront faits pour
s’assurer qu’il ne reste pas de tumeur. S’il en reste il faudra vous opérer
(ablation du larynx).
Ces traitements ont montré leur efficacité,
nous explorons leurs avantages respectifs, sans que l'on puisse dire à priori
lequel est le plus satisfaisant. L’une ou l’autre de ces modalités de
traitement vous sera proposée de façon aléatoire (tirage au sort).
Le Comité Consultatif de Protection des
Personnes dans la Recherche Biomédicale du Centre Hospitalier Universitaire de
Lille a pour mission de vérifier que les conditions requises pour votre
protection et que vos droits ont été respectées conformément à la loi 88-1138
du 20 décembre 1988 modifiée. Ce comité a émis un avis favorable à la
réalisation sans restriction de ce protocole, lors de sa séance ….
Votre participation est volontaire et toutes
les informations concernant votre dossier médical sont bien entendues
confidentielles, dans le respect de la loi 78-17 du 6 Janvier 1978 relative à
l’informatique, aux fichiers et aux libertés.
Vous pouvez accepter, refuser, changer
d'avis et retirer votre consentement à tout moment, sans que cela ne modifie en
rien vos relations avec votre médecin ni la prise en charge thérapeutique à
laquelle vous pouvez prétendre.
Après avoir lu cette fiche d'information et,
au besoin posé les questions que vous souhaitez à votre médecin, nous vous
demandons de bien vouloir dater et signer le formulaire de consentement
ci-joint. Vous pouvez demander un délai de réflexion maximum de 7 jours (Loi
88-1138 du 20 décembre 1988 modifiée).
PRESERVATION LARYNGEE PAR UNE CHIMIOTHERAPIE
D’INDUCTION ASSOCIANT
LE CISPLATINE, LE 5-FLUOROURACILE ET LE DOCETAXEL
(TPF)
SUIVIE DE RADIOTHERAPIE ASSOCIEE SOIT AU CISPLATINE
SOIT AU CETUXIMAB
POUR LES CARCINOME EPIDERMOIDES PHARYNGO-LARYNGES.
ETUDE DE PHASE II
RANDOMISEE.
ESSAI TREMPLIN
FORMULAIRE DE CONSENTEMENT
Je
soussigné(e).......................................................................................................................
demeurant à.....................................................................................................................
Accepte en connaissance de cause et en toute
liberté de participer à une étude dont le but est de comparer 2 modalités de
traitement par chimiothérapie et radiothérapie pour tenter d’éviter d’enlever
le larynx.
Je sais que je peux refuser à tout moment de
participer à cette étude sans préjudice d'aucune sorte.
L’objectif, les conditions de réalisation du
protocole m’ont été indiqués dans le document intitulé « information au
patient » qui m’a été remis par :
le Docteur
........................................................ tél
n°.......................................................
J'ai pris connaissance que cette étude, au
terme de la loi du 20 décembre 1988, a été acceptée par le Comité de Protection
des Personnes se soumettant à la Recherche Biomédicale du CHU de Lille et
qu'une assurance a été souscrite.
Fait à
..........................................,
Date : …………………………... Date : ………………………………
Nom
du patient :.......................... Nom du
Médecin :............................
Signature du patient Signature du
médecin
ANNEXE III.
Formulaire de déclaration des événements indésirables
DECLARATION
D'EVENEMENT INDESIRABLE GRAVE
I
- INFORMATION SUR L'EVENEMENT
|
1. Ref patient |
1a ; Pays |
2. Date de naissance |
2a. Age |
3 ; Sexe |
4-6. Début événement |
8-12. Cochez les cases appropriées (événement
grave) o...
décès ¨
... susceptible de mettre la vie en danger ¨...
invalidité ou incapacité ¨
... hospitalisation ou prolongation d'hospitalier ¨..
autre, préciser |
||||
|
|
France |
j |
m |
a |
|
|
j |
m |
a |
|
|
7-13. Décrire l’événement (y compris les
éventuels examens et/ou résultats de laboratoire) |
||||||||||
II - INFORMATION SUR LE (S) MEDICAMENT (S)
SUSPECT (S)
|
14.
Médicaments(s) suspect(s) 15.
Posologie 16.
Voie
d’administration |
20. Disparition de l' événement après
arrêt du traitement ? ¨
OUI ¨
NON ¨...
S.O 21. Ré-apparition de l’événement après
réintroduction ? ¨
OUI ¨
NON ¨...
S.O S O (= sans objet) |
|
|
17. Indication thérapeutique |
||
|
18. Date du traitement du +-+/+-+/+-+
au +-+/+-+/+-+ |
19. Durée du traitement |
|
|
Médicament administré : le code a t'il été
levé ? ¨
Oui , résultat : ......................................... ¨
Non ¨...
Sans Objet |
||
III MEDICAMENT (S) ASSOCIE (S) ET ANTECEDENTS
|
22. Médicaments(s) associé(s) et dates
d’administration (à l'exclusion de ceux utilisés pour traiter l'événement
observé) |
|
23. Antécédents pertinents (par ex :
maladies, allergies, grossesse avec date des dernières règles). |
IV
- INFORMATION SUR LE PROMOTEUR
|
24a. Nom et adresse du promoteur |
24b. Numéro d’identification de
l’événement par le promoteur : n° |
|
24c. date de réception par le promoteur |
24d. Origine du rapport :
¨
Recherche biomédicale ¨
étude ¨
littérature ¨profession
de santé ¨
autre le cas échéant , références de
l'investigateur : centre n° |
|
24e. date de ce rapport |
25a. Type de rapport : ¨
initial ¨ suivi n° ______ |
V - CONCLUSIONS
|
Selon l'investigateur , l'événement
indésirable semble plutôt lié : ¨ au médicament évalué ¨ au protocole de l'essai ¨ autre, préciser : |
Selon le promoteur , l'événement
indésirable semble plutôt lié : ¨ au médicament évalué* (voir case
ci-dessous) ¨ au protocole de l'essai ¨ autre, préciser : |
|
*Si selon le promoteur, l'événement
indésirable paraît plutôt lié au médicament évalué : ¨ l'événement indésirable est attendu ¨
l'événement indésirable est inattendu |
|
|
Commentaires du promoteur |
|
ANNEXE IV.
Avis du CCPPRB
ANNEXE V.
Attestation d'assurance
ANNEXE VI.
Déclaration
d'Helsinki
WORLD MEDICAL
ASSOCIATION DECLARATION OF HELSINKI (en français ?)
Recommendations
guiding physicians in biomedical research involving human subjects
Adopted
by the 18th World Medical Assembly, Helsinki, Finland, June 1964
and
amended by the
29th
World Medical Assembly, Tokyo, Japan, October 1975,
35th
World Medical Assembly, Venice, Italy, October 1983
41st
World Medical Assembly, Hong‑Kong, September 1989
and the
48th
General Assembly, Somerset West, Republic of South Africa, October 1996
INTRODUCTION
It is the
mission of the physician to safeguard the health of the people. His or her
knowledge and conscience are dedicated to the fulfillment of this mission.
The
Declaration of Geneva of the World Medical Association binds the physician with
the words, "The health of my patient will be my first consideration,"
and the International Code of Medical Ethics declares that, "A physician
shall act only in the patient's interest when providing medical care which
might have the effect of weakening the physical and mental condition of the
patient".
The
purpose of biomedical research involving human subjects must be to improve
diagnostic, therapeutic and prophylactic procedures and the understanding of
the etiology and pathogenesis of disease.
In
current medical practice most diagnostic, therapeutic or prophylactic
procedures involve hazards. This applies especially to biomedical research.
Medical
progress is based on research which ultimately must rest in part on
experimentation involving human subjects.
In the
field of biomedical research a fundamental distinction must be recognized
between medical research in which the aim is essentially diagnostic or
therapeutic for a patient, and medical research, the essential object of which
is purely scientific and without implying direct diagnostic or therapeutic
value to the person subjected to the research.
Special
caution must be exercised in the conduct of research which may affect the
environment, and the welfare of animals used for research must be respected.
Because
it is essential that the results of laboratory experiments be applied to human
beings to further scientific knowledge and to help suffering humanity, the
World Medical Association has prepared the following recommendations as a guide
to every physician in biomedical research involving human subjects. They should
be kept under review in the future. It must be stressed that the standards as
drafted are only a guide to physicians all over the world. Physicians are not
relieved from criminal, civil and ethical responsibilities under the laws of
their own countries.
Annexe
V (suite 2)
I ‑ BASIC
PRINCIPLES
1 ‑ Biomedical
research involving human subjects must conform to generally accepted scientific
principles and should be based on adequately performed laboratory and animal
experimentation and on a thorough knowledge of the scientific literature.
2 ‑ The
design and performance of each experimental procedure involving human subjects
should be clearly formulated in an experimental protocol which should be
transmitted for consideration, comment and guidance to a specially appointed
committee independent of the investigator and the sponsor provided that this
independent committee is in conformity with the laws and regulations of the
country in which the research experiment is performed.
3 ‑ Biomedical
research involving human subjects should be conducted only by scientifically
qualified persons and under the supervision of a clinically competent medical
person. The responsibility for the human subject must always rest with a
medically qualified person and never rest on the subject of the research, even
though the subject has given his or her consent.
4 ‑ Biomedical
research involving human subjects cannot legitimately be carried out unless the
importance of the objective is in proportion to the inherent risk to the
subject.
5 ‑ Every
biomedical research project involving human subjects should be preceded by
careful assessment of predictable risks in comparison with foreseeable benefits
to the subject or to others. Concern for the interests of the subject must
always prevail over the interests of science and society.
6 ‑ The
right of the research subject to safeguard his or her integrity must always be
respected. Every precaution should be taken to respect the privacy of the
subject and to minimize the impact of the study on the subject's physical and
mental integrity and on the personality of the subject.
7 ‑ Physicians
should abstain from engaging in research projects involving human subjects
unless they are satisfied that the hazards involved are believed to be predictable.
Physicians should cease any investigation if the hazards are found to outweigh
the potential benefits.
8 ‑ In
publication of the results of his or her research, the physician is obliged to
preserve the accuracy of the results. Reports of experimentation not in
accordance with the principles laid down in this Declaration should not be
accepted for publication.
9 ‑ In
any research on human beings, each potential subject must be adequately
informed of the aims, methods, anticipated benefits and potential hazards of
the study and the discomfort it may entail. He or she should be informed that
he or she is at liberty to abstain from participation in the study and that he
or she is free to withdraw his or her consent to participation at any time. The
physician should then obtain the subject's freely‑given informed consent,
preferably in writing.
10 ‑ When
obtaining informed consent for the research project the physician should be
particularly cautious if the subject is in a dependent relationship to him or
her or may consent under duress. In that case the informed consent should be
obtained by a physician who is not engaged in the investigation and who is
completely independent of this official relationship.
Annexe
VI (suite 3)
11 ‑ In
case of legal incompetence, informed consent should be obtained from the legal
guardian in accordance with national legislation. Where physical or mental
incapacity makes it impossible to obtain informed consent, or when the subject
is a minor, permission from the responsible relative replaces that of the
subject in accordance with national legislation.
Whenever
the minor child is in fact able to give a consent, the minor's consent must be
obtained in addition to the consent of the minor's legal guardian.
12 ‑ The
research protocol should always contain a statement of the ethical
considerations involved and should indicate that the principles enunciated in
the present Declaration are complied with.
II ‑ MEDICAL
RESEARCH COMBINED WITH PROFESSIONAL CARE
(Clinical
research)
1 ‑ In
the treatment of the sick person, the physician must be free to use a new
diagnostic and therapeutic measure, if in his or her judgment it offers hope of
saving life, reestablishing health or alleviating suffering.
2 ‑ The
potential benefits, hazards and discomfort of a new method should be weighed
against the advantages of the best current diagnostic and therapeutic methods.
3 ‑ In
any medical study, every patient ‑ including those of a control group, if
any ‑ should be assured of the best proven diagnostic and therapeutic
method. This does not exclude the use of inert placebo in studies where no
proven diagnostic or therapeutic method exists.
4 ‑ The
refusal of the patient to participate in a study must never interfere with the
physician‑patient relationship.
5 ‑ If
the physician considers it essential not to obtain informed consent, the
specific reasons for this proposal should be stated in the experimental
protocol for transmission to the independent Committee (I, 2).
6 ‑ The
physician can combine medical research with professional care, the objective
being the acquisition of new medical knowledge, only to the extent that medical
research is justified by its potential diagnostic or therapeutic value for the
patient.
III ‑ NON‑THERAPEUTIC
BIOMEDICAL RESEARCH INVOLVING HUMAN SUBJECTS
(Non‑clinical
biomedical research)
1 ‑ In
the purely scientific application of medical research carried out on a human
being, it is the duty of the physician to remain the protector of the life and
health of that person on whom biomedical research is being carried out.
2 ‑ The
subjects should be volunteers ‑ either healthy persons or patients for
whom the experimental design is not related to the patient's illness.
3 ‑ The
investigator or the investigating team should discontinue the research if in
his/her or their judgment it may, if continued, be harmful to the individual.
4 ‑ In
research on man, the interest of science and society should never take
precedence over considerations related to the well-being of the subject.
ANNEXE VII. Cotation des événements indésirables selon les critères NCI-CTCAE (Version 3.0)
ANNEXE VIII.
Cotation des événements indésirables de la radiothérapie selon les
critères EORTC/RTOG
EORTC/RTOG LATE
RADIATION MORBIDITY CRITERIA
|
Tissue |
0 |
Grade 1 |
Grade 2 |
Grade 3 |
Grade 4 |
|
Skin |
None |
Slight atrophy |
Patchy atrophy |
Marked atrophy |
Ulceration |
|
Pigmentation change |
Moderate telangiectasia |
Gross telangiectasia |
|
||
|
Some hair loss |
Total hair loss |
|
|
||
|
Sub-cutaneous tissue |
None |
Slight induration
(fibrosis) and loss of subcutaneous fat |
Moderate fibrosis but
asymptomatic/ slight field contracture/less than 10% linear reduction |
Severe induration and
loss of subcutaneous tissue/field contracture > 10% linear measurement |
Necrosis |
|
Mucous membrane |
None |
Slight atrophy and
dryness |
Moderate atrophy and
telangiectasia /little mucous |
Marked atrophy with
complete dryness/ severe telangiectasia |
Ulceration |
|
Salivary glands |
None |
Slight dryness of the
mouth/good response on stimulation |
Moderate dryness of the
mouth/poor response on stimulation |
Complete dryness of the
mouth/no response on stimulation |
Fibrosis |
|
Spinal cord |
None |
|
|
Objective neurological
findings at or below cord level treated |
None: some quadriplagia |
|
Brain |
None |
Mild headache/slight
lethargy |
Moderate headache/ great
lethargy |
Severe headache severe CNS dysfunction
(partly loss or power or dyskinesia) |
Seizures or paralysis/
coma |
|
Eye |
None |
Asymptomatic cataract |
Symptomatic cataract |
Severe keratosis |
Panopthalmitis |
|
|
|
Minor corneal ulceration
or keratosis |
Moderate corneal
ulceration/minor retinopathy or glaucoma |
Severe retinopathy or
detachment/severe glaucoma |
Blindness |
|
Larynx |
None |
Hoarseness/slight
arytenoid edema |
Moderate arytenoid
edema/chondritis |
Severe edema/severe
chondritis |
Necrosis |
|
Lung |
None |
Asymptomatic or mild
symptoms (dry cough) Slight radiographic
appearances |
Moderate sympto-matic
fibrosis or pneumonitis (severe cough) low grade fever/patchy radio-graphic
appearances |
Severe symptomatic
fibrosis or pneumonitis/ Dense radiographic
changes |
Severe respiratory
insufficiency/ continuous 02/assisted
ventilation |
|
Heart |
None |
Asymptomatic or mild
symptoms/transient T wave inversion and ST changes/sinus tachycardia > 110
(at test) |
Moderate angina on
effort/mild pericarditis/ Normal heart size/
Persistent abnor-mality T wave and ST changes/ Low QRS |
Severe angina/
Pericardial effusion/ Constrictive pericarditis/ Moderate heart failure/
Cardial enlargement ECG abnormalities |
Tamponade/ Severe heart failure Severe constrictive
pericarditis |
|
Esophagus |
None |
Mild fibrosis/Slight
difficulty in swallowing solids/No pain on swallowing |
Unable to take solid food
normally/ Swallowing semi-solid food/Dilatation may be indicated |
Severe fibrosis/able to
swallow only liquids/May have pain on swallowing / dilatation required |
Necrosis/perfora-tion/
fistula |
|
Small/large intestine |
None |
Mild diarrhea/mild
cramping/Bowel movement 5 times daily Slight rectal discharge
or bleeding |
Moderate diarrhea and
colic/bowel movement > 5 times daily/ Excessive rectal mucus or
intermittent bleeding |
Obstructive or bleeding
requiring surgery |
Necrosis/perforation/
fistula |
Annexe
VIII (suite 2)
|
Tissue |
0 |
Grade 1 |
Grade 2 |
Grade 3 |
Grade 4 |
|
Liver |
None |
Mild lassitude/ nausea
dyspepsia/ slightly abnormal liver function |
Moderate symptoms/ some
abnormal liver function tests/ Serum albumin normal |
Disabling hepatic
insufficiency/ Liver function tests grossly abnormal/low albumin/edema or
ascites |
Necrosis/hepatic coma or
encephalopathy |
|
Kidney |
None |
Transient albuminuria No hypertension/Mild
impairment renal function/ Urea 25-35 mg% Creatinine 1.5-2.0 mg% Creat. clearance > 75% |
Persistent moderate
albuminuria (2+)/Mild hypertension/No related anemia/ Moderate impairment
renal function/ Urea > 36-60 mg% Creatinine 2.5-4.0 mg% Creat. clearance (50-74%) |
Severe albuminuria/
Severe hypertension/ Persistent anemia (< 100%) Severe renal failure/ Urea > 60 mg% Creatinine > 4.0 mg% Creat. clearance < 50% |
Malignant hypertension/ Uremic coma/ Urea > 10% |
|
Bladder |
|